非甾体消炎药上消化道不良反应的防治

非甾体消炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一组具有抗炎、镇痛、退热作用但又有不同化学结构的药物，主要用于关节炎和其他肌肉骨骼疾病，以及作为镇痛药物用于其他广泛的临床病况。然而该类药物可能引起不同程度的恶心、反酸、烧心、消化不良和一般的溃疡症状，甚至严重的出血、穿孔性溃疡等一系列胃肠道不良反应，是临床引起消化性溃疡和上消化道出血的常见药物，这使NSAIDs的药物选择和不良反应防治成为重要的临床和经济问题。

1 NSAIDs的药物治疗作用和不良反应的发生机制

人类有2种COX异构酶（COX-1，COX-2）被识别。COX-1为结构型酶，产生的前列腺素具有胃肠道保护和自稳作用，因此对COX-1的抑制被认为是导致NSAIDs消化道不良反应的主要原因；而诱生型COX-2可在炎症等刺激下高度诱导，是大量炎性前列腺素类物质产生的主要来源，因此抑制COX-2被认为是NSAIDs的消炎、镇痛等药理作用的机制。

糜烂和溃疡等胃肠道并发症是NSAIDs的主要不良反应。约25％的慢性NSAIDs使用者可发生溃疡病，2％～4％出现出血或穿孔。一项大的荟萃分析结果显示，服用NSAIDs患者胃肠道并发症的总的相对危险度（RR）约为2.4。NSAIDs上消化道不良反应的产生在于抑制了胃肠道保护性前列腺素（具有维持胃黏膜血流、增加保护性黏液及碳酸氢盐的产生和分泌的功能）。此外一些NSAIDs还具有表面损伤作用，如酸性NSAIDs（如阿司匹林）能捕获离子，减小了胃黏膜表面的疏水性和使氧化磷酸化解偶联，使上皮屏障功能遭到破坏并使酸反弥散进入黏膜。

2 NSAIDs的分类

至今世界上已有≥50种不同的NSAIDs投放市场，根据其对COX异构酶抑制作用的选择性不同可进一步将其分类（表1）。大量临床流行病学研究的结果证实，NSAIDs的使用是发生消化性溃疡的独立危险因素，不同的NSAIDs胃肠道不良反应的发生率和严重程度也明显不同。使用NSAIDs引起的不良反应可因住院、手术、胃镜检查和服用预防及治疗性药物等使医疗费用增多。正确选择适合患者的NSAIDs种类及对其消化道不良反应的防治具有重要的临床和经济价值。

表1 NSAIDs对COX异构酶抑制作用的选择性分类

3 NSAIDs上消化道不良反应的特殊危险因素和预防

研究发现一些特殊危险因素可引起或加重NSAIDs引起的溃疡：①既往消化性溃疡病史和出血史；②老年（＞65岁）；③伴随其他退行性疾病（特别是心血管疾病）；④同时使用抗凝药物（如阿司匹林）或皮质激素；⑤大剂量的NSAIDs或多种NSAIDs合用；⑦幽门螺杆菌（Hp）感染等。其他可能的危险因素有：饮酒、吸烟等。根据危险因素的程度可将患者分为高危、中危和低危3类:①高危为既往复杂溃疡（伴出血、穿孔或梗阻）发生史，特别是近期内；多种危险因素（＞2种）；②中危（1～2种危险因素）为年龄＞65岁；大剂量NSAIDs治疗；既往有非复杂溃疡史；同时使用阿司匹林（包括小剂量）、皮质激素或抗凝药物；③低危为无危险因素。需要注意的是，Hp是一个独立和叠加的危险因素，要分别处理。对中、高危人群在选择和使用NSAIDs时要特别注意上消化道不良反应的预防。

防止NSAIDs胃肠道不良反应发生的最好方法是：①尽量避免使用这些药物；②在使用非选择性NSAIDs时尽量选择最小有效剂量，或选择具有较小的胃肠道反应的非选择性NSAIDs（如布洛芬）；③使用高选择性COX-2抑制药；④同时使用胃黏膜保护性药物如制酸药、胃黏膜保护药及前列腺素替代物；⑤其他如戒烟和对Hp阳性患者进行根除Hp的治疗等。

4 药物对NSAIDs上消化道不良反应的预防作用

4.1 预防性药物

预防NSAIDs的上消化道不良反应可通过同时使用H₂受体拮抗药（H2-RAs）、质子泵抑制药（PPI）、胃黏膜保护药（如前列腺素E₁合成类似物米索前列醇）和高选择性COX-2抑制药而不是非选择性NSAIDs，以及清除Hp而实现。

Cochrane系统综述数据库中的荟萃分析显示，米索前列醇、PPI和双倍剂量的H₂-RAs能有效减少NSAIDs引起的内镜下胃及十二指肠溃疡。米索前列醇每天800μg比每天400μg减少内镜下胃溃疡发生的效果更好，但米索前列醇特别是大剂量时伴有明显的不良反应（如腹泻等）。标准剂量的H₂-RAs能减少内镜下十二指肠溃疡的危险，但对预防NSAIDs引起的胃溃疡效果不显著。双倍剂量的H2-RAs及PPI均能有效减少内镜下十二指肠及胃溃疡的危险，并且比米索前列醇的耐受性好。

比较不同COX抑制选择性的NSAIDs上消化道不良反应的系统综述，结果显示高选择性COX-2抑制药NSAIDs的上消化道不良反应显著减少。治疗骨关节炎、风湿及类风湿关节炎的随机对照临床试验的荟萃分析显示，与非选择性NSAIDs相比，塞来昔布、依托昔布、罗非昔布出现胃肠道不良反应事件特别是严重胃肠道不良反应（穿孔、溃疡、出血或梗阻）的危险均显著减少。

一项含5个随机对照试验比较939例服用非选择性NSAIDs患者清除Hp与否在内镜下有显著的溃疡发生率的荟萃分析显示，在清除组患者比非清除组患者溃疡的发生率显著下降(7.4%对13.3%)。

4.2 高选择性COX-2抑制药使用的心血管事件

在临床随机对照研究结果支持高选择性COX-2抑制药比传统的非选择性NSAIDs减少了胃肠道不良反应发生的同时，发现高选择性COX-2抑制药（特别是罗非昔布，该药目前已在全球撤药）可增加患者的心血管事件如心肌梗死和卒中的危险。其生物学机制有多方面，并与COX-2的合成部位有关。如成熟的血小板没有COX-2，但存在COX-1并能合成有血小板聚集和血管收缩作用的血栓素A₂（TXA₂），高选择性COX-2抑制药在抑制COX-2来源的保护性前列环素（有抑制血小板、血管扩张、抗炎作用）产生的同时，不能抑制COX-1来源的TXA₂，因而能增强对血栓形成和高血压刺激的反应，并启动和加速动脉粥样硬化。这一心血管事件危险可能在不同的NSAIDs有差别，并可能具有剂量和时间依赖的效果。因此目前美国食品药品管理局（FDA）推荐COX-2抑制药应被限制为仅对一些仔细选择的患者使用的2线或3线药物。进一步研究有待于进行，以识别使用COX-2抑制药最可能获益或受到危害的人群、小剂量阿司匹林等联合治疗是否能减少COX-2抑制药诱发的心血管事件的危险，以及COX-2抑制药在慢性使用剂量下是否会导致心血管事件危险的转化。

5 NSAIDs临床应用指南

目前推荐的NSAIDs使用的临床指南提供考虑的治疗选择（证据级别）为：①需使用NSAIDs治疗的胃肠道不良反应高危患者（如既往溃疡、出血或多种胃肠道不良反应危险因素），应接受替代治疗（如氯吡格雷），或如果必须抗炎治疗，选择COX-2抑制药，并同时使用米索前列醇或大剂量PPI（1B）；②胃肠道不良反应中危患者可单独使用COX-2抑制药或非选择性NSAIDs加米索前列醇或一种PPI（1B）；③胃肠道不良反应低危患者如没有危险因素可用非选择性NSAIDs（1A）；④建议使用消炎镇痛药并因心血管疾病需小剂量阿司匹林治疗的患者可使用萘普生加米索前列醇或PPI（2C）；⑤有中危胃肠道不良反应和高危心血管事件的患者应使用萘普生联合米索前列醇或PPI治疗，有高胃肠道不良反应和高心血管事件危险的患者应避免使用NSAIDs或昔布类，应处方替代药物（2C）;⑥所有将开始长期传统NSAIDs治疗的患者无论危险状态均应考虑检测Hp，并对阳性患者进行治疗（1A）。（证据级别：1强烈支持推荐；2支持推荐；3对推荐的支持模棱两可；4不支持推荐。推荐强度：A较强的证据来源于多个发表的、较好的随机对照试验或较好设计的荟萃分析；B较强的数据来自至少单个发表的随机对照试验或设计良好的队列或配对的病例－对照研究；C基于临床证据或较好设计但是非对照或非随机化临床试验的专家的共识意见。）

需注意的是所有NSAIDs（包括昔布类药物）在活动性消化性溃疡中均为禁忌证；此外昔布类药物与其他非选择性NSAIDs也都不同程度地与心血管事件危险有关，特别是在那些长期大剂量使用的患者。

—摘自《临床药物治疗杂志》2012年4期