癌痛治疗的辅助用药

作者:时间:2013-05-13点击数:

癌痛治疗的辅助用药

疼痛始终是癌症患者在其整个病程中的主要问题,也是其患者和家属的最大梦魇。在初诊断癌症的患者中大约有25~30%的人有疼痛症状,有超过80%的晚期癌症患者有疼痛症状,90%的骨转移患者向医生诉说疼痛,即使在积极治疗癌症的患者中也有1/3的患者有不同程度的疼痛。WHO从1982年起在全世界范围内大力推行三阶梯止痛治疗,我国卫生部也于1991年正式发文,要求推广“三阶梯治疗原则”。有数据显示,正确的执行WHO的三阶梯止痛治疗可以缓解90%的癌痛,简单的以阿片类药物为基础的止痛治疗可以使70%的癌痛患者得以疼痛缓解,但距离让癌症患者不痛的目标仍有很大的差距。

癌症患者疼痛较为复杂,大致分为:肿瘤发展直接侵犯引起、与肿瘤相关但非直接侵犯、肿瘤治疗引起和与肿瘤无关性疼痛4种。癌性疼痛的情况是复杂的,虽然大多数情况下,阿片类药物的的止痛治疗是有效的,但是某些情况下,比如对阿片类应答低的疼痛情况,比如神经病理性疼痛,单一的阿片类止疼治疗就不足以缓解患者的痛苦。在这些情况下,就应该加用辅助性止痛治疗。辅助止痛药物最初的用途都不是止痛,但对癌痛患者却能起到缓解疼痛、降低麻醉药品用量、减轻大剂量麻醉药品带来的药物不良反应的作用。遗憾的是,临床上通常在阿片类药物镇痛效果不理想的时候才考虑添加辅助用药,辅助止痛用药存在用药不充分、不合理的情况。为了加强止痛效果,达到是癌症患者免于疼痛的这一目的,必须充分重视癌痛治疗中的辅助用药。

1根据症状选择辅助用药

通过患者对疼痛症状的描述推断疼痛的机制是合理选择辅助止痛药物的关键。临床医生必须敏锐的区分出躯干性疼痛、内脏性疼痛和神经病理性疼痛,另外还有一种浅表伤害感受器感受传递的疼痛(表1)。由肿瘤骨转移、内脏膨胀张力引起的疼痛患者,以及由于放、化疗导致神经损伤的神经病理性疼痛患者尤其需要增加辅助止痛治疗。对于炎性疼痛(比如肿瘤压迫或直接侵蚀浸润器官、神经),非甾体类药物的使用往往有意想不到的好效果。

2常用辅助止痛药物

癌痛三阶梯治疗原则中的辅助用药通常是指增强阿片药物的镇痛效果,缓解焦虑、抑郁和烦躁等精神症状的药物,主要包括皮质类固醇类激素、抗抑郁剂、抗惊厥药物、NMDA受体通道阻滞剂、抗痉挛药物以及肌肉松弛剂等。

表1疼痛类别与辅助止痛药的选择

疼痛类别

疼痛症状

药物选择

躯干痛

定位清晰局限的疼痛

NSAIDs,甾体类,阿片类

内脏痛

弥散定位不清的疼痛NSAIDs

NSAIDs,甾体类,阿片类

浅表痛

浅表烧灼样疼痛,通常定位准确

表面麻醉药,抗抑郁、抗惊厥

神经病理性疼痛

尖锐的刀割样或电击样疼痛,烧灼痛

抗抑郁、抗惊厥药物,全身性麻醉药

2.1抗抑郁药 抗抑郁药已经成为治疗癌症患者神经病理性疼痛的重要措施。一些临床数据显示与安慰剂相比,抗抑郁药物治疗有较好的止痛疗效。抗抑郁药物还对压抑、焦虑、失眠等癌症患者常有的症状有治疗作用。有些抗抑郁药物还可以增强阿片药物的镇痛效果,可以减少阿片药物的使用量。

传统的三环类抗抑郁药,无论是三胺类的-阿米替林、丙咪嗪、多虑平、氯米帕明,还是二胺类的-去甲替林、地昔帕明都具有止痛作用。但是对于某些患者或者老年人,三环类抗抑郁药的使用有一定的限制。尽管其最严重的副作用心脏毒性并不常见,有严重心脏疾病(包括传导性心律失常、心力衰竭)的患者不应该使用三环类抗抑郁药物治疗。对于有心脏疾病风险的患者,在使用前建议做常规心电图。由于过量使用三环类抗抑郁药有可能导致致死性心脏毒性,因此对有自杀倾向的患者禁止使用。三环类抗抑郁药较易引起直立性低血压,因此对有立位晕厥的患者比如老年人或自主神经功能病变的患者应小心使用。三环类抗抑郁药有引起眼内压增高的副作用,禁忌用于有青光眼病史的患者。此外,由于该类药物有引发意识混淆的风险,慎用于有认知障碍的患者。其的副作用包括镇静和抗胆碱能作用(口干、便秘以及尿潴留),对于年老患者,发生这些副作用的风险更高。二胺类的三环类抗抑郁药-去甲替林、地昔帕明,具有较少的抗胆碱能作用,因此较三胺类的有更好的耐受性。对于那些预计不能耐受三胺类三环类抗抑郁药的患者可以考虑直接给予二胺类的三环类抗抑郁药。

药物的疗效往往在给予有效剂量的三环类抗抑郁药一个星期后。阿米替林、去甲替林、地昔帕明均可以起始剂量为25m g/日,睡前服用,也可以在4个星期以上的时间内逐渐爬坡剂量到200m g/日(40岁以上患者起始剂量应该减半)。当然药代动力学有很大的个体差异性,通过检测血药浓度来确定安全有效的药物剂量可能有所帮助。应该注意的是,停用该类药物时应注意逐渐减量以防止撤药综合征的发生,突然的停药可以引发诸如头痛、乏力、恶心、呕吐等症状。

2.2抗惊厥药 有许多临床证据显示抗惊厥药对神经病理性疼痛有很好的治疗作用,这些已经使用了几十年的老药目前已经越来越广泛地应用于癌性神经病理性疼痛的治疗。这些药物常用来处理癌痛患者的刀割样、尖锐的或者烧灼样的神经病理性疼痛。通常这些症状可以由于肿瘤对外周神经的直接浸润或者对脊髓神经的压迫引起,放化疗后的神经损伤也引发这些症状。加巴贲丁及其类似物普瑞巴林是两种抗癫痫的药物,其已被证实对神经病理性疼痛有很好的治疗作用。加巴贲丁不止对神经病理性疼痛有确切的止痛效果,还具有良好的耐受性,而且与其他药物相互作用也轻,已被作为任何病因引起的神经病理性疼痛的一线治疗药物。通常起始剂量100~300mg每晚睡前服用,每3天可以加量,可在1~2周完成滴定,最大剂量可达3600m g,甚至更高也是安全的。加巴贲丁不会引起其他抗癫痫药物所致认知障碍,其副作用主要是嗜睡和头昏,仔细滴定服用剂量,这些副作用常常是可以耐受的,但是对大多数患者而言,嗜睡往往是其使用的限制因素。但是较差的口服生物利用度和非线性药代动力学可能会限制加巴贲丁的临床使用,这些因素会延长药物的滴定时间。

卡马西平属于另外一种钠离子通道阻滞剂类的抗惊厥药,同样作为一种老药,其对神经病理性疼痛也非常有效,早已被FDA批准用于三叉神经痛的治疗。但是其用于癌症患者却非常有限,主要是因为其显著的不良反应。使用这种药物可能引发嗜睡、头晕、共济失调的副作用;其他一些严重的不良反应包括皮疹、白细胞减少和肝脏毒性。

2.3局麻用药 对于神经病理性疼痛,局麻药也有一定的效果。然而由于其严重的副反应,局麻用药一般只作为辅助止痛用药的二线治疗,通常用于那些剧烈的、难控性、递进性疼痛。

局麻用药分为全身使用和局部使用。全身使用利多卡因可以用于治疗癌痛,静脉推注利多卡因可以按1~5m g/k g,推注20~30min。对于比较虚弱的患者,起始剂量要更低些。心脏疾病是相对禁忌症,使用前应评估心脏情况,做常规心电图,并在推注同时密切观察生命体征变化。对于全身使用利多卡因治疗有效的癌痛患者且反复需要给药的可以考虑换用口服美心律,起始剂量150m g/d,睡前服同时口服硫糖铝,可以每4天增量150mg直至300mg Tid的剂量,不良反应包括恶心、呕吐、嗜睡、意识模糊、视力模糊等。局部使用局麻药可以采用使用5%的利多卡因贴敷,贴12h,停用12h,主要的不良反应是局部的皮肤刺激,全身反应极少发生,包括心律不齐、嗜睡、胃肠功能紊乱。

2.4皮质类固醇类 皮质类固醇治疗一直是癌痛治疗的重要组成部分。其止痛的主要病理生理机制是阻断花生四烯酸代谢途径中的磷脂酶A2,其他机制还包括抑制水肿周围的疼痛感受器,减少假突触的神经递质释放等。此外,皮质类固醇治疗还可以对癌症患者起到促进食欲防治恶心、呕吐的作用。

皮质类固醇对多种癌痛症状缓解有效,尤其是:肿瘤骨转移引起的骨痛、神经压迫或浸润性痛、颅内压增高引起的头痛、关节痛以及空腔脏器梗阻性疼痛、实质脏器包膜扩张性疼痛等。另外对肿瘤转移引起的脊髓压迫症状也有缓解作用。临床上使用类固醇激素有大剂量和小剂量两种策略,通常脊髓压迫或阿片类不能缓解的急性重度疼痛可以使用大剂量激素(如地塞米松最高甚至可达100m g/d),小剂量(如地塞米松2~4mg,一天用1~2次)可用于晚期患者,即使阿片止痛效果良好也可以同时使用,有增加食欲,缓解不适症状,改善生活质量的作用。临床可以长期小剂量使用,但需注意消化道溃疡出血等不良反应的出现。

2.5其他的辅助止痛药

2.5.1巴氯芬(Baclofen)属于肌松剂,是GABAβ受体激动剂。对三叉神经痛有确切的疗效,临床上也常试用于任何类型的神经病理性疼痛。其有效剂量范围非常宽广(20~200m g/日甚至更高,口服),起始剂量应该从低剂量开始。停药时应该逐步撤药以避免严重的戒断综合征。

2.5.2氯胺酮(Ketamine)是一种全身麻醉药,其在麻醉领域已经应用了40多年。氯胺酮的作用机制是非竞争性的阻断NMDA受体,通过阻断NMDA受体也可以是吗啡耐受的情况得以缓解。氯胺酮可应用于各种对高剂量吗啡或者其他止痛治疗不敏感的疼痛情况,持续低剂量静脉内给药可以减少相关心脏事件以及神经系统的副作用。对于高剂量吗啡治疗不敏感的疼痛患者,滴注速率可以从0.1~0.5m g/k g/h,滴定过程中应该逐渐减少吗啡用量。长时间持续静脉内用药或口服用药可以导致快速抗药反应,也可导致口服的生物利用度降低。

2.5.3苯二氮卓类(Benzodiazepines)癌痛患者通常伴有认知障碍、心情抑郁等精神症状,这些症状可以加重疼痛的感受。尽管有研究认为苯二氮卓类可以钝化神经病理性疼痛,但由于该类药物副作用较大,其使用一直很受争议。临床上只建议用于有焦虑等精神症状的癌痛患者。

2.6特殊癌痛症状的辅助止痛治疗 骨痛 骨痛在癌症姑息治疗的患者中是个常见的症状。在骨痛较为局限、阿片难控或者骨损处易于发生病理性骨折的情况下可以考虑使用放疗。多发的骨痛对N S A I D或皮质类甾醇治疗反应较好。其他的骨痛治疗包括降钙素、双磷酸盐类、选择性核素治疗。

肠梗阻临床上恶性肠梗阻的相关症状处理起来有些棘手。如果不能外科手段解除梗阻情况,内科则首要对症处理疼痛以及其他梗阻症状,包括腹胀、恶心、呕吐。单一的阿片类药物对此类情况的控制不是很理想,一方面是阿片类药物对胃肠道的副作用,另一方面阿片类药物本身对内脏绞痛不敏感。因此,抗胆碱能药、生长抑素(奥曲肽)以及皮质类甾醇类等的辅助用药在该种情况下的使用可能取得更理想的疗效。这些药物的使用还能改善患者的一些非疼痛症状,减少使用较为痛苦的胃肠减压措施。

3小结

辅助镇痛药物在癌痛治疗上能起到缓解疼痛、降低麻醉药品用量、减轻大剂量麻醉药品带来的药物不良反应的作用。但事实上,临床上对辅助镇痛药物的使用却是严重的不足。癌痛的病因是多因素的,这包括炎症性的,感受伤害性的和神经病理性疼痛。临床医生应该通过疼痛的特征仔细的区分疼痛的性质从而选择有效的辅助镇痛药物。当使用这些辅助镇痛药时,医生应根据情况权衡利弊,关注药物的不良反应,总的说来,大多数的辅助镇痛药都应从小剂量开始给予,滴定到有效剂量或者遭遇不良反应。

—摘自《药品评价》2012年第03期

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