β-内酰胺类抗生素是目前临床上最常用的一类抗菌药物,因其化学结构中均含β-内酰胺环,故具有相同的药理作用、临床适应症及免疫学特性。β-内酰胺类抗生素主要有青霉素类、头孢菌素类、炭青霉烯类、单环β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂及其与B内酰胺类抗生素配伍的复方制剂。由于此类药物品种众多，并以其抗菌素活性强、毒性低、疗效好等优点而广泛地临床。在类药物广泛应用的同时，由其引发的过敏反应更严重影响着患者的安全，加上该类药物的过敏反应发生率、严重程度以及交叉过敏情况各有差异，对其皮肤过敏试验的要求也各不相同，由此造成皮肤过敏试验的不规范困扰着医疗部门的方方面面。鉴于此，本文结合临床实际，就我院β-内酰胺类抗生素皮肤过敏试验管理工作探讨。

1 国内皮肤过敏试验现状

关于β-内酰胺类抗生素在使用前是否必须进行皮肤过敏试验的问题，长期以来始终存在争议。目前，国内医院有以下几种做法：（1）对各种类型的青霉素类药物，有的医院用青霉素类G钠进行皮肤过敏试验；（2）对头孢菌素类药物，有的医院不进行皮肤过敏试验，直接使用；有的医院一般不进行皮肤过敏试验，但在使用前询问患者对青霉素类、头孢菌素类药物有无过敏史，对有过敏史者才进行皮肤过敏试验；有的医院根据药品说明书操作，药品说明书要求进行皮肤过敏试验的才做，如果药品说明书没有提及则不做。常使用的皮肤过敏试验方法有3种：一是用青霉素替代拟用药物；二是用某一种头孢菌素替代拟用药物；三是采用拟用药物本生，实行原药按300~500µg∕ml进行皮肤过敏试验,观察按青霉素G钠皮肤过敏试验法。(3)炭青霉烯类、单环β-内酰胺类、在使用前不进行皮肤过敏试验。（4）我国香港地区在使用头孢菌素类药物前没有要求进行皮肤过敏试验。

2 现行相关法规制度

2005年版«中国药典•临床用药须知»²明确规定：“使用青霉素类抗生素前均需进行青霉素皮肤过敏试验，阳性反应者禁用。有青霉素过敏史者一般不宜进行皮肤过敏试验，更换同类药物或不同批号或停药三天以上，须重新进行皮内试验”。但对其中25种头孢菌素类药物资料的统计显示，均为“禁用于对本品或其中任一成分过敏，或其他头孢菌素过敏的患者。有青霉素过敏性休克史者避免应用本品”。未提及用药前皮肤过敏试验问题。

«新编药理学»（第16版）在“不良反应”项内注明：“对青霉素过敏及过敏体质者慎用。对头孢菌素用药前是否要进行皮试，无统一规定。有的产品在说明书中规定用前皮试，应参照执行。皮试液参考浓度300µg∕ml。”但在该书收录的31种常用头孢菌素类药物个论中，除头孢美唑在“注意”项下注有“对于曾用头孢菌素类药物过敏者以及过敏体质者慎用，最好能在用前进行皮试”外，其余均未提及用药前皮肤过敏问题。

2004年卫生部颁布的«抗菌药物临床应用指导原则»³中规定：“头孢菌素禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克的患者”；“有青霉素类、其他β-内酰胺类及其它药物过敏史的患者，有明确应用指针时应谨慎使用本类药物”。

在我院现有的20余种注射用头孢菌素和其他β-内酰胺类抗生素的药品说明书中，除帕尼培南∕倍他米隆（克倍宁）在“注意事项”内注有“最好在给药之前进行皮肤过敏试验”外，其余无有关皮肤过敏试验的规定和警示语。

3 致敏机制及分析

3.1 致敏原

致敏原有外源性和内源性之分，外源性致敏源主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入残留的蛋白多胎类杂质；内源性致敏源则来自于生产、储存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。

青霉素在人体中降解时，90%以上的代谢产物为打开的β-内酰胺环与自身蛋白结合形成的青霉噻唑-蛋白质聚合物，称为主要抗原决定簇；少量代谢产物通过其他途径生成，如青霉噻唑酸盐、青霉烯酸盐、青霉吡唑酸盐、6-氨基青霉烷酸等，称为次要抗原决定簇外，还有侧链以及患者体内青霉素特异性抗体。由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。

3.2 致敏原的临床分析

青霉素类由于抗原决定簇的多样性，造成过敏患者产生特异性抗体的多样性。当青霉素母核结构成为主要决定簇，即血清特异性抗体识别母核结构时，意味着该患者对所有的青霉素类药物发生过敏反应，表现为青霉素类部分交叉或无交叉反应。当侧链成为重要抗原决定簇，即该患者血清特异性抗体仅识别侧链而不识别母核结构，意味着该患者只是对该药物或相同侧链结构的药物发生过敏反映，表现为青霉素类部分交叉或无交叉反映。即用青霉素皮肤过敏试验结果，决定患者对其它青霉素类药物是否过敏是不恰当的。

研究表明，头孢类的7位侧链和青霉素的6位侧链是二者交叉过敏的基础，二者侧链结构越相似，交叉过敏反应越强烈；二者侧链结构完全不同，则可能不发生交叉过敏反应。临床上约有8%的青霉素类过敏史者，对头孢菌素类也过敏，约为无过敏史者的4倍，呈现不完全无交叉过敏线，故用青霉素代替头孢菌素进行皮肤过敏试验，不仅假阳性多，且阳性结果也不完全可靠。提示用青霉素皮肤过敏试验代替头孢菌素皮肤过敏试验是不准确的。

各种头孢之间都没有共同的抗原决定簇，使用前应用拟用药物进行皮肤过敏试验，不仅能提高皮肤过敏试验反映的准确性，增加用药的安全性，减少过敏反映的发生，也可增加患者的用药机会，所以使用某种头孢菌素皮肤过敏试验代替其他头孢菌素类药物皮肤过敏试验的做法也是不妥当的。

碳青霉烯类（如亚胺培南）与青霉素、头孢菌素之间存在部分交叉过敏现象，而单环β-内酰胺类（如氨曲南）与青霉素、头孢菌素及其他β-内酰胺类交叉过敏反应生率很低。

4 对β-内酰胺类抗生素皮肤过敏试验的建议

因“慎用”的尺度难以掌握，为了保证临床用药安全，我们院根据相关法规及药品说明书，对β-内酰胺类抗生素使用前过敏性皮肤过敏试验进行如下规定：

4.1 青霉素类药物过敏性皮肤试验办法

1） 在使用青霉素类药物治疗前，必须进行青霉素皮肤过敏，阳性反应者禁用；2）使用青霉素而更换不同批号时，须使用新批号的青霉素重新进行皮肤过敏试验；3）使用青霉素类药物停药72小时需再次使用时，必须重新进行皮肤过敏试验；4）普鲁卡因青霉素用药前必须进行青霉素皮肤过敏试验及普鲁卡因皮肤过敏试验，其中任何一种药物皮肤过敏试验呈阳性者均禁用；5）在使用注射用青霉素类药物（除青霉素外）时，青霉素皮肤过敏试验呈阴性者，在72小时内更换其他青霉素类药物时，可不必重新进行皮肤过敏试验；6）苄星青霉素因使用间隔期长，在每次用药前都要进行皮肤过敏试验。

4.2 头孢菌素类药物过敏性试验办法

4.2.1 口服头孢菌素类药物。在使用口服头孢菌素类药物治疗前，应仔细询问患者的药物过敏史，有既往头孢菌素类药物过敏史或者头孢菌素类药物皮肤过敏试验呈阳性者禁用；有青霉素过敏性休克或者即刻过敏反应史者禁用。在使用本类药物治疗前因仔细阅读药品说明书，对于说明书上要求进行头孢菌素皮肤过敏试验的品种，因严格按要求执行，皮肤过敏试验结果呈阴性者方可使用。

4.2.2注射用头孢菌素类及头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂配伍的复方制剂。（1）在使用注射用头孢菌素类药物前，因详细询问患者的青霉素、头孢菌素类药物过敏史及过敏性疾病史：①对有青霉素过敏性休克或即刻过敏反应史者禁用；②头孢菌素类药物过敏者禁用；③对于仅出现皮肤过敏试验皮肤阳性或过敏体质者，必须使用头孢菌素类抗生素时，在用药前必须用拟用药物进行皮肤过敏试验，皮肤过敏试验阳性者禁用；皮肤过敏试验阴性者谨慎使用，在注射药物后，因严密观察患者30分钟，无反应发生方可离去，如遇有任何类型的过敏反应或患者主诉不适，应立即停止给药，并做相应处理；④对于无青霉素类、头孢菌素类或其他β-内酰胺类抗生素过敏史者，应严格按样品说明书使用，除说明书要外，过敏性试验不列为常规，但在患者首次使用时则应按③要求进行严密观察。（2）使用注射用头孢唑啉前，必须进行头孢唑啉皮肤过敏试验，皮肤过敏试验呈阳性者禁用。（3）头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂配伍的复方制剂（如头孢哌酮钠/舒巴坦钠等）：①已知对青霉素类、其他头孢菌素类及拟用药物或拟用药物所含任一成分过敏者禁用；②使用本类药物前，必须进行青霉素皮肤过敏试验，皮肤过敏试验呈阳性者禁用。（4）特殊药品，如注射用头孢米诺钠、头孢美唑在使用前因按说明书要求进行皮肤过敏试验，阳性者禁用。

4.3 注射用其他β-内酰胺类抗生素

对注射用其他β-内酰胺类抗生素（如氨曲南、美罗培南、亚胺培南/西司他丁钠等）使用前，因遵循：1.对拟用药物或拟用药物任一成分过敏者禁用；2.对青霉素类、头孢菌素类或其他β-内酰胺类抗生素过敏者慎用；3.因严格按药品说明书使用，用药过程中出现过敏症状应立即停药，并做相应处理；4.特殊药品如注射用帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）在使用前应按说明书要求进行皮肤过敏试验，阳性者禁用。

4.4 皮肤过敏试验液的制备与保存

以生理盐水稀释，皮内试验按青霉素G钠500万IU/ml进行，现配现用。或皮内试验头孢菌素类药物300µg∕ml进行，现配现用。

头孢孟多酯钠（锋多欣）建议使用专用溶剂（5%碳酸氢钠溶液或2.5%碳酸氢钠溶液）完全溶解后，在生理盐水稀释至300µg∕ml，现配现用。

4.5 结果观察

按青霉素G钠皮肤过敏试验法

5 讨论

2005年版《中国药典•临床用药须知》明确规定：“青霉素类抗生素使用前均须进行皮肤过敏试验，阳性者禁用。”目前，由于口服青霉素类药物引起过敏反应，甚至导致死亡的病例越来越多，对其使用前进行皮肤过敏试验越来越重视。因此，青霉素类药物无论是注射用还是口服制剂，使用前均须严格进行皮肤过敏试验，阳性者禁用。

变态反应的发生时间一般是在接触抗原的3到5天，所以青霉素两次用药间隔时间超过72小时需重新进行皮肤过敏试验。不仅第一次注射后可出现过敏反应在继续用药过程中随时都可能发生。所以，每次用药都必须进行严密观察，并随时准备好抢救药品与物品。

由于青霉素类药物抗原决定簇的多样性，完全交叉、部分交叉或无交叉过敏反应的存在，应以拟用青霉素药物制备皮肤过敏试验液进行药物敏感性试验，在保证安全、有效的同时，保留仅对青霉素过敏的患者应用其他同类药物治疗的机会。

使用激素、各种含有抗组胺类成分的药物（如甲基强的松龙、强的松、苯海拉明、异丙嗪、西咪替丁、雷尼替丁等），可造成假阴性的皮肤过敏试验结果。另外，某些复方剂型的平喘药如复方氯喘（通）等，都对皮肤过敏试验结果有一定的抑制作用。因此，用药前除了要认真询问患者的过敏史外，还应询问患者的用药史。

当皮肤过敏试验结果可疑时，有的医务人员存在“宁左勿右”的心理，这时假阳性率就会增高。所以，当结果可疑时，医护人员应仔细询问患者的感觉，并可用生理生理盐水进行对照试验，以判定结果的真实。

-----摘自《中国药房》2008年第1 期