华法林与中草药的相互作用

众所周知，中草药在中国及亚洲应用已有几千年的历史。当今，欧洲无疑是世界上最大的植物药市场之一。据2008年从中国医药保健品进出口商会统计，我国对欧盟各国的中药出口额为1.93亿美元，其中中成药出口额为1 324万美元。全欧洲中医药学会联合会的统计数据显示，目前在欧盟各国，中医药从业人员已达l0万人，中医药为当地居民防病治病发挥了重要作用，对促进当地经济发展也颇有贡献。据世界卫生组织估计，世界上大约80％的人口使用中草药的提取物或活性成分作为补品。但上述使用者不知道中草药含有多种成份，其可能导致一些副作用和药物之间相互作用。而其中有许多中草药能够和华法林发生相互作用，使其血药浓度和凝血酶原时间升高，而导致严重的毒副作用。现将华法林和一些中草药的相互作用综述如下。

1 华法林和当归的相互作用

当归为伞性科多年生草本植物当归Angelica Sinensis（Oliv）Diels根，其药理作用为补血、活血、止痛等作用。用于心肝血虚、面色萎黄、眩晕心悸、痈疮痛等症，还可以用于月经不调、痛经、闭经等妇科疾病。1999年RobertLee PageⅡ报道了一个华法林和当归相互作用的病例。一个患有房室性心颤的妇女，长期使用华法林抗凝，其凝血酶原时间已经稳定。该患者又使用当归煎液治疗绝经。4周后，其凝血酶原时间值PT增加了2倍，除了当归以外，没有其他原因被证明导致PT和INR升高。当患者停止使用当归后，其PT和INR又恢复到治疗范围。1995年Lo ACT等发表文章指出当归对家免体内华法林药物动力学和药效学的影响。其实验结果证明，在华法林单剂量实验中，当归对PT和药物动力学参数没有影响（P>0.05）。但在华法林稳态实验中，当归能延长家兔的PT，但对华法林的血药浓度没有影响。

植物化学分析表明，当归中含有许多香豆素衍生物和活性成份，从而产生抗凝和抗心律失常作用。对于当归与华法林的相互作用，可能是因为协同作用，另一种原因可能是华法林能够把当归从其与血浆蛋白结台中置换出来一从而使当归的血药浓度升高。另有一种情况是，过量的当归因含有香豆素类成分从而产生抗凝作用。另有文献报道，当归也能抑制血小板聚集。但具体作用机制，尚不清楚。

2 华法林和鹿衔草的相互作用

鹿衔草为鹿蹄草科鹿蹄草属植物鹿蹄草Pyrola calliantha H.Andres或普通鹿蹄草Pyrola decorata H.Andres的干燥全草，又名鹿蹄草。鹿蹄草有抗菌、增强心肌收缩力、抗心律不齐和避孕作用，主要用于肺部感染、肠道及尿道感染、肝脓肿等疾病。2000年6月JacquelineDJoss报道了一个病例，一名22岁的妇女因心脏瓣膜置换而服用华法林抗凝。其INR值已经稳定在2.4～4.0。然后患者又使用手掌大的冬青油（鹿蹄草成分）贴剂（冬青油中含有0.05％的甲基水杨酸酯)，冶疗膝关节痛。8d后其INR值增加到12.2。除了甲基水杨酸酯外，没有其他原因被证明导致其INR值升高。从此病例推断INR变化的理由，可能是水杨酸类物质通过抑制Vk的氧化还原酶，从而阻碍了Vk的循环过程，使华法林的血药浓度升高。

3 华法林和大蒜的相互作用

大蒜为单子叶植物百合科葱属植物大蒜AlliumSativum L.的鳞茎，《本草纲目》记载大蒜能治腹泻、暴痢、吐血及水肿等病。近代研究发现，大蒜除传统的“清热解毒、消炎杀菌”作用外，还具有防治高血压、动脉硬化、糖尿病、提高机体免疫力和抗癌防癌等医疗保健等作用。曾有2个病例报道，一个同时服用大蒜与华法林使得国际抗凝当量比（INR.international normalised ratio）增加，另一个病例显示潜在的术后出血危险。

大蒜粗提物对小鼠的凝血时间有明显的延长作用，且与浓度呈正相关。腹腔注射效果优于灌胃，灌胃给药只有在高剂量时才能发挥较强的抗凝血作用。粗提物中含大蒜精油，由多种有效化学成分组成，主要为蒜辣素（蒜素Alliein），大蒜被粉碎时，大蒜中所含的蒜氨酸（Alliin较稳定）在蒜酶的作用下，生成蒜辣素，为二烯丙基二硫单氧化物，在室温下性质不稳定，易转化为阿藿烯（ajoene），为抗血小板聚集的有效成分，是一种温和的抗血栓形成剂；大蒜新素（大蒜素allimin）为二烯丙基化三硫醚，对光热稳定，可抑制血小板聚集；以及多种烯丙基、丙基、甲基组成硫醚化合物。其中抗血小板聚集作用以蒜烯最强。又有研究表明，大蒜素通过对血淤症大鼠红细胞膜黏弹性的减弱及红细胞膜流动性的降低有改善的趋势，说明大蒜素对红细胞变形性的提高与影响红细胞膜的功能有关。

4 华法林和银杏叶的相互作用

银杏叶为银杏科植物银杏Ginkgo Bioba L.的干燥叶。其经常被老年人服用，因为它能改善早老性痴呆症患者的认知功能，能改善外周血管病患者的血流，还能改善耳鸣和记忆损害。银杏叶提取物主要成分为银杏黄酮和银杏内酯，黄酮类主要以苷的形式存在，有槲皮素、

山奈酚、异鼠李素、杨梅素、芹菜素、木犀草素和三粒小麦黄酮等7种苷元，数量上以前3种为主。

研究发现山奈酚、槲皮素和木犀草素对人PXR有转录活化作用，其中山奈酚的转录活化作用最强，诱导浓度远远低于公认的人CYP3A4诱导物利福平。但进一步观察山奈酚对原代培养的大鼠肝细胞CYP3A4活性的影响，结果发现山奈酚对红霉素N2脱甲基酶有显著

抑制作用，说明山奈酚能抑制大鼠CYP3A4活性。说明银杏叶提取物对CYP3A4酶的影响复杂，既能诱导CYP3A4的表达，在某种浓度下又能抑制其活性。此外，其有效成分银杏内酯、白果内酯等均是血小板活动因子受体的拮抗剂，具有抗血小板聚集作用。体外试验表明，银杏叶制剂可明显延长大鼠复钙时间，减缓血液黏弹性的增加速率，降低血液的最大黏弹性。静脉点滴银杏叶（100或200mg/kg）明显延长小鼠血液凝固，对血液的纤维网的形成以及血凝块的退缩有明显抑制作用。

有报道称1例银杏叶提取物与阿司匹林合用导致自发性眼前房出血，还有1例银杏叶提取物与布洛芬合用导致致命的颅内大量出血。然而最近披露的一个随机、对照、双肓的交叉试验显示，口服银杏叶提取物100 mg，4周没有改变24位长期接受华法林治疗的丹麦

门诊患者的INR值，在试验期间患者的华法林用量也没有调整。另有研究表明银杏对肝微粒体药物氧化酶系并无作用。因此，可能多种因素，包括银杏叶制剂的来源、治疗方案和患者的情况，导致了银杏叶合用华法林出现临床不良的相互作用，因此临床应谨慎合用上述药物。

5 华法林和人参的相互作用

人参为五加科人参属植物（Panax ginseng C.A.Mey）.的干燥根和根茎。其药理作用为，对中枢神经系统的作用、对传出神经系统的作用、对循环系统的作用、提高机体适应性、抗休克作用、对物质代谢影响、对内分泌影响、对血液和造血系统的作用等，主要应用于抢救危重病人、治疗精神神经科疾病、治疗心血管、血液系统疾病、糖尿病、肿瘤等疾病，还可用作强壮剂。

有文献报道，人参和华法林之间存在交互作用，人参能增加华法林的药理作用。有动物实验表明，在单剂量和多剂量实验中，人参对华法林的药物动力学参数和药效学参数没有影响。有报道一位47岁男性患者服用人参2周后出现华法林的INR值从稳定的3.1下降到1.5，停用人参2周后INR值恢复3.3。

体外实验显示，人参皂苷Re和Rf能增加CYP2C9和CYP3A4酶活性，加快了华法林的代谢（主要通过CYP2C9，少量通过CYP1A2和CYP3A4），而人参皂苷Rd能微弱抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9。而最近一个临床试验显示人参不影响华法林的清除、分布和

血浆蛋白结合，也不影响华法林的药效。而另一个研究发现美国人参1.0g/d服用3周后能明显降低健康受试者的华法林INR值、Gmax和AUC。因此人参对CYP酶表现出复杂的影响，需要进一步的研究明确。

2009年一组服用韩国红参和华法林3～6周患者其相互作用的研究得出，虽然相对于对照组没有统计学差异，但仍有使INR下降的趋势。虽然有病例报道INR降低，但患者同时还服用其他药物，故很难确定是否为偶然事件。因此，还需要进一步的临床试验来验证。

6 华法林和贯叶金丝桃的相互作用

贯叶金丝桃（St John’s wort，Hypericum perforatum）为滕黄科金丝桃属植物，又名黑点叶金丝桃，千层楼，圣约翰草等，地上部分入药，经常以浸膏片供人们使用，是欧美国家常用的草药之一。国内也开始应用，主要用于治疗轻度及中度抑郁和焦虑。现代药理研究表明，贯叶连翘还具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、止血及退热等作用。贯叶连翘中hyperforin具有较强的药理活性。

瑞典医疗产品总署（MPA）自l998年以来，收到了7例由于合用贯叶连翘而导致华法令的抗凝作用下降的病例报告。该7名老年人中大部分长期使用华法令。在该治疗期间，华法令的血药浓度稳定，处于稳态，国际正常化比率（INR）平均为2.90（其中有l例的INR不详，故按6人平均计算）。由于抑郁、焦虑等不同原因而合用贯叶连翘后，这些病例的INR平均值下降到1.32。尽管没有出现由于抗凝作用下降而导致出血症状，但其下降幅度具有临床意义。当停用贯叶连翘或增加华法令的剂量后，INR恢复到合用前的水平。在5个临床试验中，应用内源性（6-OH氢化可的松/氧化可的松的比率）或外源性探针底物（右甲吗南、三唑仑、咖啡因）研究了贯叶连翘的酶促作用。该临床研究与其体外实验研究产生了不同的结果。另有4例临床研究表明贯叶连翘能增加CYP1A2，CYP2C9等酶及其代谢能力的趋势。抗血小板药物华法林经CYP1A2及CYP3A代谢成无活性的代谢物由尿液排泄，与贯叶连翘合用时，可能会增加患者的药物抵抗效应，增加血栓形成的风险，必须密切监测抗血栓药物凝血酶原时间的国际化标准比值（INR）。贯叶连翘除了酶促作用外，其他研究还表明贯叶连翘中所含的黄酮类物质能提高P-糖蛋白的活性，这一作用会加速药物的消除，可能通过这一机制，贯叶连翘也可降低华法林的血浆浓度。

7 华法林和丹参的相互作用

丹参为唇形科多年生草本植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge）的干燥根和根茎，为活血化瘀药，传统用于月经不调、血滞经闭、心腹疼痛、疮痈肿痛等症。现代中医证明，丹参有降血压、护肝、抑制血小板聚集、心血管疾病的治疗作用，以及对肾脏的保护作用。

1992年Chan报道了丹参提取物对大鼠体内华法林药代动力学和药效学的影响。在其报道中丹参能够明显增加华法林的最大血药浓度和达峰时间，延长华法林的凝血时间，证明丹参和华法林共同使用时有一个潜在的相互作用。1994年这些相同的作用又发表了一篇文章，丹参对大鼠体内华法林对映体的药代动力学和药效学的影响。在大鼠体内，丹参使华法林的吸收速度常数、药时曲线下面积、最大血药浓度、半衰期增加，使清除率和表现分布容积下降。1995年Tam等报道，一个长期使用华法林的患者接受丹参治疗后，其凝血酶原国际标准比值增加到5.5（正常治疗范围为2～3），患者伴有出血症状，接受输血和静脉滴注治疗。1998年，一则报道了一位62岁的患者，在心脏瓣膜置换术后，服用华法林抗凝的同时，又使用丹参治疗数天后，患者出现胸痛、呼吸短促、胸部检查发现其胸腔内有大量积液，INR为8.4。

对于丹参和华法林之间的这种交互作用的机制目前尚不清楚，曾有文献报道丹参有抗凝作用，可能与华法林发生协同作用。另一个可能的原因是丹参和华法林在肝脏中被相同的酶代谢而产生竞争作用，使华法林的血药浓度升高，药代动力学参数改变，凝血时间延长。

8 华法林和枸杞子的相互作用

枸杞为茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实。主产于宁夏、甘肃、新疆等地。味甘，性平，具有滋补肝肾，益精明目的功效。发现华法林和枸杞存在相互作用，亦属偶然。1例报告65岁女性患者既往有复发房颤史，自1997年用华法林抗凝血治疗以来病情一直稳定（INR 2～3），但2000年6月30日测得的INR为2.5，7月27日升至4.1。患者的用药和生活方式均无改变。回顾其饮食习惯发现，来诊所就诊前曾饮用过4天浓缩的宁夏枸杞药茶（3～4杯/天）。经过停用饮茶及重新调整华法林剂量，最终使INR值维持在2.0～2.5。

9 华法林和绣线菊属植物的相互作用

绣线菊，又名火烧尖、佛茶，窝里略（Vobnixngo1），本玛，属于蔷薇科绣线菊亚科绣线菊属（Spiraea）；是蔷薇科植物光叶绣线菊（Spiraeajaponica1.f.var.fortune（iPlanch）Rehd）的全草。其中土庄绣线菊主治小便不利，水肿。欧亚绣线菊主治脘腹胀痛、食欲不振、月经不调、赤白带下。蒙古绣线菊主治疮疡、创伤、“希日乌素”症。柳叶绣线菊主治闭经、跌打损伤、外伤出血、关节疼痛、咳嗽痰多。

沈志强等采用Born氏比浊法观察了spiramineN-6在体外和体内对兔血小板聚集功能的影响，应用荧光分光光度法测定其对血小板5-HT释放反应的作用，发现spiramineN-6在体外选择性抑制血小板活化因子（PAF）诱导的血小板聚集，并呈量效关系，表明spiramine N-6是一种较强的抗血小板聚集剂。李玲等进一步观察了华北绣线菊小叶变种中分离得到的总碱和9个hetidine型C20一二萜生物碱及其衍生物体外对PAF、花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）三种诱导剂引起的血小板聚集活性的影响。结果表明，华北绣线菊小叶变种中总碱对PAF和ADP诱导的血小板聚集均有明显的抑制作用；9个hetidine型C20二萜生物碱中，有8个显著抑制PAF诱导的血小板聚集，其活性与分子结构明显相关；此外，hetidine型生物碱及其衍生物对ADP诱导的血小板聚集亦有一定的抑制作用，但总碱及生物碱对AA诱导的聚集影响不明显，提示hetidine型C20二萜生物碱具

有抗血小板聚集活性。同时，李玲等发现在粉花绣线菊急尖变种中分离得到的14种atisine型C20二萜生物碱中有12种具有选择性抑制PAF诱导血小板聚集作用，而且这种作用具有浓度依赖性，但是对ADP和AA诱导的血小板聚集无效。同时发现绣线菊属可以取代一些与血浆蛋白结合性强的西药如华法林，由此增加出血风险。

故与华法林联用时，尤其应注意。

10 华法林和七叶树的相互作用

七叶树（Aesculuschinensis Bunge）又名梭椤树、娑罗子、梭椤子、梭罗果、开水果，为七叶树科的落叶乔木。国外由德国药典收载的生药欧马栗Aesculus hippocastanum L（.又名欧洲七叶树）的成熟种子中提取七叶皂苷有抗肿消炎的作用。但由于其中含有皂苷可导致溶血，所以服用抗凝药物者不宜使用。此外，其中马栗树皮素，它对苯丙胺羟化酶有抑制作用，同时也能影响体内其他酶的功能，导致实验动物产生苯酮尿并可损害肝脏，间接影响凝血功能。

11 华法林和红花的相互作用

红花为菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花，有活血通经、祛瘀止痛的功效。其中已分离确定的化学成分有200多种，主要有黄酮类、木脂素类、多炔类等。

实验研究得出，红花提取物对ADP诱发的家兔血小板聚集有明显的抑制作用，在1～16ug/L剂量范围内其剂量与效应呈良好的直线关系。体内静脉注射给药10mg/kg即能明显延长大鼠的凝血时间及血浆复钙时间，并显著抑制大鼠血栓的形成。这些结果提示红花提

取物在体内和体外均能明显抑制血小板的聚集作用，并对内源性凝血系统的激活有一定的抑制作用，可能与华法林协同产生抗凝作用。

12 华法林和生姜的相互作用

生姜为姜科植物姜Zingiber officinale Rosc.的新鲜根茎，有解表散寒，温中止呕，化痰止咳的功效。用于风寒感冒，胃寒呕吐，寒痰咳嗽。生姜水提物可以抑制ADP、肾上腺素、胶原、花生四烯酸引起的血小板聚集，明显抑制血小板血栓素生物合成和血小板环氧化酶产物的生成。

生姜醇提物连续给药7天，可以明显抑制由ADP诱导的血小板聚集，还可抑制由一定浓度乙醇诱导的血小板聚集功能，体外、体内都有较强的抑制作用，但体外比体内的作用明显。体外还呈一定的量效关系，而体内、体外都未能表现出较好的解聚能力。有实验表明，生姜中的姜总酮可抑制大鼠动脉血栓形成作用并可使胶原和肾上腺素所致小鼠死亡率明显降低，其抑制血小板聚集作用呈剂量依赖性，提示姜总酮是一类有效的抗血小板聚集剂，其机制可能与抑制花生四烯酸瀑布有关。此外，姜总酮在10 mg/L时可轻度抑制血小板黏附。此外，廖晖、许青媛等人研究实验表明，干姜水提物和挥发油亦具有抑制血小板聚集、预防血栓形成的作用。故推断生姜可与华法林抗凝作用会发生协同作用。

13 华法林和灵芝的相互作用

灵芝是多孔菌科植物赤芝Ganodermalucidum（Leyss.ex.Fr.）Karst.或紫芝（Ganoderma sinense Zhao，Xu et Zhang）的干燥子实体，用于治疗虚劳、咳嗽、气喘、失眠、消化不良，恶性肿瘤等。在灵芝的抗凝和抗血栓方面，Akira Shimizu等指出灵芝热水提取物具有抗血液凝固的作用。Kubo等得出相同结论。Akira Shimizu等从灵芝子实体热水提取物中分离纯化了一种血小板聚集抑制剂“adenosine”，其化学结构与腺苷相符，药理作用也相似。“adenosine”不但能强烈地抑制血栓引起的血小板聚集，还能抑制ADP诱导的血小板聚集。此外，灵芝多糖能降低纤维蛋白原含量，减弱部分凝血活酶的活性使其影响内源性凝血途径，并能抗血栓和抗凝血，其机理尚持探讨。

中草药中的许多成分都会对促凝和抗凝发生作用。通过检索文献，我们发现西番莲能影响血小板凝聚，在一些人群中可能增加出血危险；马鞭草宁有促进家兔血液凝固的作用；小白菊亦不能和华法令或其他影响凝血的药物同时使用；黑总状升麻、黄春菊、石榴汁、水飞蓟、酸果蔓、大麻、葫芦素等均会与华法林发生相互作用，影响机体凝血功能。

由于中草药成分复杂，不同的加工方法和制剂类型都会对其中成分及比例产生影响。在临床实际应用中，药物相互作用的发生会带给治疗方案一定的作用，掌握好药物间的相互作用，尽可能避免有损于患者生命安全的不利影响，利用有益于临床的相互作用既能增效又十分经济。

-摘自《中国药物警戒》2011年1期