氨氯地平与其他药物的相互作用研究进展

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氨氯地平与其他药物的相互作用研究进展

氨氯地平属于第三代二氢吡啶类钙拮抗剂,广泛用于心脑血管疾病的治疗,具有显著的降压作用及减少心脑血管事件发生率的作用,在高血压患者中应用广泛,处方量占所有降压药物的1/5左右。氨氯地平的组织亲和力高、分布容积大、血药浓度稳定,许多临床医生认为氨氯地平较安全,基本上与其他药物不存在相互作用。但近期研究证实,氨氯地平与多种药物合用时具有明显的相互作用,这些相互作用将导致氨氯地平的药动学特征改变或疗效改变,影响临床用药。本文将主要介绍氨氯地平与其他药物的药动学和药效学相互作用,并探讨相关的影响因素。

1 药动学相互作用

药动学相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药动学的改变,从而使其药动学参数发生改变。药动学过程包括吸收、分布、代谢和排泄,其中的任一或几个过程都可能发生药物相互作用。氨氯地平与其他药物的药动学相互作用主要发生在代谢过程,多种药物可抑制氨氯地平的代谢,增加其血药浓度,但也有些药物是影响氨氯地平的吸收过程,如伊曲康唑等可促进氨氯地平的吸收。

1.1与抗病毒药合用 利托那韦是人免疫缺陷病毒-1( H IV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的有效抑制剂,特拉匹韦是治疗丙型肝炎的新药,两者均是强的CYP3A4抑制剂,影响氨氯地平的代谢,显著增加其血药浓度。Glesby等研究了利托那韦联合小剂量的茚地那韦与氨氯地平的药动学相互作用。18名血清HIV阴性受试者服用氨氯地平5 mg/d(第1-7,20-26天),后服用利托那韦/茚地那韦(100 mg/800 mg,第8-26天),测定第7天及第26天氨氯地平的药代动力学参数。结果,与单用氨氯地平相比,氨氯地平的AUC0—∞增加89.8%,由122 ng · h · mL-1增至230 ng · h · mL-1,但利托那韦/茚地那韦的药动学过程几乎不受氨氯地平的影响。Lee等研究了特拉匹韦对氨氯地平的药代动力学特征的影响,21名健康受试者第1天服用氨氯地平(5 mg)阿托伐他汀(20 mg)的复方制剂,经洗脱期后,服用特拉匹韦750 mg/8 h(第11-26天),在第17天服用氨氯地平阿托伐他汀复方制剂,结果氨氯地平的Cmax和AUC0—∞分别为原来的1. 27倍和2. 79倍,t1/2由41. 3 h增加到95. 1 h,而清除率由38. 0 L/h减少到12. 3 L/h。利托那韦和特拉匹韦均使氨氯地平的暴露程度大大增加,若需同时使用特拉匹韦与氨氯地平或利托那韦与氨氯地平,应减少氨氯地平的用量,及时调整氨氯地平的剂量,以免由于氨氯地平的血药浓度过高而导致不良反应的发生。

1.2与大环内酯类抗生素合用 他克莫司是一种新型强效免疫抑制剂型大环内酯类抗生素,治疗窗较窄,在人体内主要经CYP3A4和CYP3A5代谢,与氨氯地平的相互作用程度与基因型相关。在一项3周期,随机交叉实验中,15名基因型不同的健康受试者在3个周期内分别接受氨氯地平5 mg,他克莫司5 mg,他克莫司5 mg加氨氯地平5 mg(洗脱期14 d),结果显示,在CYP3A5表达的情况下,氨氯地平使他克莫司的口服清除率增加2. 2倍,AUC0—∞增加2. 44倍,他克莫司使氨氯地平的口服清除率增加1. 49倍,AUC0—∞增加0. 74倍,在CYP3A5未表达的情况下,氨氯地平和他克莫司对彼此的药动学特征无显著影响。而在大鼠体内,氨氯地平和他克莫司都是CYP3A2和P-gp抑制剂,同服氨氯地平,他克莫司的药代动力学特征显著改变。Zhou等的研究证实,大鼠口服氨氯地平10 、15 mg/kg后,口服他克莫司(1 mg/kg)的Cmax分别增加217. 1%、156.7%、 AUC0-24h分别增加370.8%、231.9%和AUC0—∞分别增加195.2%、107.6%,CL/F减少28.6%,口服氨氯地平(15 mg/kg)后,静脉注射他克莫司(1 mg/kg)的AUC0-24h和AUC0—∞分别增加83.5%、79.1%,CLiv减少42. 2 %。口服氨氯地平对口服他克莫司的影响显著大于对静注他克莫司的影响,且氨氯地平对他克莫司的影响与剂量相关。在合用氨氯地平与他克莫司时,可根据患者的基因型和血药浓度,适当调整给药方案。

1.3与抗真菌药合用 伊曲康唑为广谱抗真菌药,是P-g p和CYP3A4的抑制剂,增加氨氯地平在小肠的吸收,增加氨氯地平的血药浓度及胆汁清除。Ni等研究了伊曲康唑对氨氯地平的吸收,血药浓度和胆汁清除的影响。采用大鼠外翻肠囊模型,对照组给予4 μg/mL氨氯地平,实验组给予4μg/mL加10μg/mL伊曲康唑,结果实验组空肠、回肠和结肠的跨膜表观渗透率(Papp)分别为3. 29 X 10-8 cm/s、 3. 99 X10-8 cm/s、l. 42 X10-8 cm/s,分别增加53.9%、114. 6%和42. 5%,而十二指肠的渗透率不变。动物实验表明,大鼠静脉注射5、10、20 mg/kg伊

曲康唑后静脉注射氨氯地平400μg /kg,氨氯地平的AUC分别为69. 72、82. 97、119. 23 ng · h · mL-1,CLbile(胆汁清除率)分别为8. 52、20.52、29.03mL · h -1 · Kg-1,伊曲康唑增加氨氯地平的AUC和胆汁排泄,且具有剂量依赖性。

1.4与抗高血压药物合用 地尔硫卓属于非二氢吡啶类钙拮抗剂,主要用于高血压的治疗,老年高血压患者服用地尔硫卓后,氨氯地平的药代动力学参数将发生改变。8名老年原发性高血压患者分为两组,服用或不服用地尔硫卓 180 mg/d共3d,在第1天和第14天服用氨氯地平5 mg,未服地尔硫卓和服用地尔硫卓的Cmax分别为3.0、4. 7 ng/mL,,AUC0-48h为83、130 ng · h · mL-1。但老年人属于特殊人群,地尔硫卓与氨氯地平的这种相互作用可能是与老年人的肝肾功能变化有关,而目前尚无报道在一般人群中氨氯地平与地尔硫卓的相互作用。

1.5与其他药物合用 氨氯地平的蛋白结合率为92%-98%,维甲酸和异维甲酸与氨氯地平合用将会竞争氨氯地平蛋白结合位点,增加游离氨氯地平的含量。Varghese等采用平衡透析法研究体外维甲酸和异维甲酸与氨氯地平的相互作用。牛血清白蛋白,氨氯地平,维甲酸/异维甲酸分别以1:1: 0、1 :1:1、1 : 1:2、1 : 1 :3、1:1:4加入反应体系中,6h后测定游离的氨氯地平浓度,空白组氨氯地平的游离药物百分比为1.2%,维甲酸组的氨氯地平的游离药物的百分比为4.4%、5.1%、6.4%、7.3%,异维甲酸组的游离氨氯地平的百分比为6.4%、8.1%、8.8%、10.2%。维甲酸与异维甲酸氨氯地平的游离药物浓度升高,这种作用的强弱与浓度相关,维甲酸/异维甲酸的浓度越大,氨氯地平的游离药物浓度也随之增大。

2药效学相互作用

药效学相互作用存在疗效的相加、协同或拮抗,或者是药物副作用方面的相加、协同或拮抗作用。多项临床试验证实,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、他汀类药物、氯吡格雷等虽不改变氨氯平的血药浓度,但与其合用时,药物效应或副作用将发生变化。

2.1与他汀类药物的合用 他汀类药物主要用于高胆固醇血症的治疗,除此之外,还具有调节血压的作用,与抗高血压药物合用具有协同降压作用。在临床上,他汀类药物常与其他心血管药物合用,某医院的处方分析发现阿托伐他汀与氨氯地平的合用最为常见。氨氯地平和阿托伐他汀合用,两者的药代动力学并无显著改变,但药效增强。氨氯地平具有介导NO释放的作用,和阿托伐他汀合用后血管内皮细胞的NO释放增加,血管出现结构性和功能性的改变,血管顺应性改善,并对小动脉产生有利影响,与单用氨氯地平相比较,患者的胰岛素抵抗下降,炎症减轻,且患者的依从性增加。此外,另有研究表明氨氯地平联合阿托伐他汀在延髓头端腹外侧和海马区具有抗氧化作用,抑制交感神经活性,改善认知功能,可能是高血压合并认知功能障碍的新疗法。

2.2与ACEI药物合用 ACEI主要通过抑制血管紧张素转化酶活性,降低血管紧张素Ⅱ水平而降压,与氨氯地平具有协同降压,保护冠状动脉、肾脏、心脏的作用,合用可提高疗效,同时减少不良反应,提高耐受性。Lee等对84名2型糖尿病合并高血压患者采用氨氯地平和贝那普利联合治疗( 5 mg氨氯地平,10 mg贝那普利),治疗一

年,治疗前后的收缩压分别为141. 2、126. 2 mm Hg,舒张压为86. 7 、 78. 1 mm Hg,治疗前后患者的尿酸水平由368. 8 μmol/L降至352. 5 μmol/L,而患者的肌酐清除率分别为80. 2 、80. 4 mL· min -1 · 1. 73 m-2,糖化血红蛋白为8.1%、7.9%,而脂质水平无显著变化,表明耐受性良好,长期应用具有心血管保护作用。另有研究证实,氨氯地平与其他ACEI类药物如培哚普利、雷米普利等合用在降压幅度、治疗达标率等方面均优于单用氨氯地平。

2.3与ARB合用 氨氯地平与ARB合用降压效果稳定,心血管事件发病率降低,肾脏保护作用增强。Derosa等将276名高血压合并糖尿

病患者随机分为氨氯地平、奥美沙坦、氨氯地平联合奥美沙坦分别服用氨氯地平10 mg、奥美沙坦20 mg、氨氯地平5 mg+奥美沙坦20 mg,治疗一年,治疗前三组的收缩压和舒张压为148、98 mm Hg,治疗后三组的平均收缩压分别为127. 8、129. 6、120. 7 mm Hg,舒张压为84.2 、85. 9、77.4 mm Hg联合用药组的收缩压和舒张压下降与单独氨氯地平组和奥美沙坦组有显著差异,且联合用药组空腹血糖值由89 mg/dI降至81 mg/dI,空腹胰岛素由9. 9μU/mI降至6. 6 μU/mI,均优于单用药组。Yamaguchi等对2049名高血压合并冠心病的患者进行了随访,使用氨氯地平联合坎地沙坦与单独使用氨氯地平的心血管事件的发生率分别为21. 8%、32. 5%,证实氨氯地平和坎地沙坦治疗高血压合并冠心病可提高降压疗效,降低主要心血管不良事件发生率。而氨氯地平与厄贝沙坦联用增加压力感受器的敏感性,减少血压的波动性,减少左心室肥厚,具有靶器官保护作用。

2.4与氯吡格雷合用 氯吡格雷是一种无活性的前药,在体内需要经CYP450酶氧化代谢为活性代谢产物,才能发挥其血小板抑制作用。研究表明,能影响CYP450酶活性的药物可改变氯吡格雷的抗血小板作用。氨氯地平是一种强的CYP3A4酶抑制剂,许多学者研究了氨氯地平和氯吡格雷的相互作用,不同的研究结果并不相同。有研究证明,氨氯地平可使氯吡格雷的血小板抑制作用减弱,血小板聚集的危险性增加2. 3倍,增加恶性心血管事件的发生。Park等对1258名经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者进行基因分型,发现PCI后,氨氯地平与氯吡格雷的相互作用程度与患者的CYP3A5基因是否表达有关。CYP3A5基因表达的患者,氨氯地平对氯吡格雷的血小板抑制作用几乎没有影响,使用氨氯地平和未使用氨氯地平的心血管事件的发生率分别为1.3%、2.1%,并无显著差异,而CYP3A5基因不表达的患者,则为4.6%、0.6%,两者存在显著差异。但也有研究显示,氨氯地平对缺血性心血管疾病患者使用氯吡格雷的抗凝效果没有显著影响。Li等将98例缺血性心脏病患者随机分成两组,一组服用氯吡格雷与氨氯地平,另一组服用氯吡格雷和安慰剂,治疗28d,测定血小板的抑制率。结果氨氯地平组的血小板抑制率低于对照组的血小板抑制率,但两组之间并无显著差异,表明氨氯地平对缺血性心脏病患者的氯吡格雷抗凝效果无显著影响。Kreutz等提出氨氯地平不是造成冠心病患者氯吡格雷反应性下降的显著因素,不应调整氨氯地平与氯吡格雷的联合用药。尽管氨氯地平与氯吡格雷相互作用的研究结果不一致,但鉴于两者合用可能存在一定的风险,临床上应谨慎将氨氯地平与氯吡格雷联合应用。

2.5与其他药物的合用 氨氯地平与苯妥英钠和环孢素也存在相互作用。环孢素是移植患者常用的免疫抑制剂,苯妥英钠用于癫痫的治疗,环孢素和苯妥英钠的常见不良反应都包括牙龈增生,两者与氨氯地平合用后,诱发牙龈增生的程度增加。Lppez-pintor等研究了氨氯地平与环孢素合用对牙龈的影响,62名肾移植患者平均分成两组,分别接受环孢素,环孢素加氨氯地平治疗,结果单用环孢素与合用牙龈增大的发生率分别为51.6%、58.1%,且环孢素与氨氯地平合用组的严重程度显著大于单用环孢素。Chang等报导了一例由氨氯地平和苯妥英钠合用而诱导的牙龈增大,一名67岁有癫痫病史的患者,服用苯妥英钠数十年后因中风加服氨氯地平,结果牙龈增生组织的范围从牙冠的1/2扩大至2/3,探测牙龈至少深5 mm,牙龈切除术后,将苯妥英钠、氨氯地平分别用丙戊酸钠、ACEI药物替代后,牙龈增生没有复发,且探测牙龈深度减少为3-4mm。

3结语

钙离子拮抗剂(CCB)是中国患者最常用的降压药物,其中氨氯地平是临床使用率最高的二氢吡啶类钙通道阻滞剂。氨氯地平常需与其他药物合用,因此氨氯地平与其他药物的相互作用研究具有重要意义。一方面,有些药物会显著改变氨氯地平的药代动力学特征,增加氨氯地平的暴露程度;另一方面,尽管某些药物对氨氯地平的药动学无显著影响,但两者合用将影响彼此的疗效,产生有利或不利的影响。因此,既要看到氨氯地平相互作用的有利方面,充分利用其效益,根据相互作用的结果合理的调整用药,同时避免氨氯地平与其他药物的相互作用带来的不良反应,并就氨氯地平的相互作用进行深入的研究和探讨,提高有关氨氯地平用药的安全性,降低氨氯地平的用药风险。

摘自《中国临床药理学与治疗学》2014 年6月第19卷第6期

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