国内外结核病诊疗指南中关于抗结核药物相互作用管理的分析

作者:时间:2016-06-03点击数:

国内外结核病诊疗指南中关于抗结核药物相互作用管理的分析

白慧整理

我国结核病疫情十分严重,是全球22个结核病高负担国家之一,结核病患者数量居全球第2位。结核病严重影响人类健康,一经确诊就应及时治疗,合理的药物治疗是消除传染性、阻断传播和治愈患者的关键措施。但抗结核药物与多种药物存在相互作用,药物相互作用影响着治疗有效性和用药安全性,增加了结核病合并疾病(如艾滋病、真菌感染性疾病、糖尿病、心脏病等)的治疗难度。重视和恰当地管理药物相互作用是抗结核治疗中的重要组成部分,任何相互作用都应仔细评估以明确是否调整给药方案。

本研究检索国内外学术机构/团体/协会截至2014年8月发布的结核病诊治指南(检索语言:中文和英文,关键词:结核病、指南、专家共识、tuberculosis, guideline),共检索到43份指南为最新发布或发布年代较近,其中22份指南推荐了抗结核药物相互作用的管理意见。通过对指南中推荐的抗结核药物相互作用的管理办法进行归纳总结,以期为临床医师和药师提供参考意见。本文观点全部来源于指南,现就其中药物相互作用管理的推荐意见作一综述。

1 抗结核药物

根据药物的杀菌活性、临床疗效和安全性,将抗结核药物分为一线和二线抗结核药物。一线抗结核药物在疗效和安全性方面具有明显的优势,是世界卫生组织(WHO)推荐的首选抗结核药物,包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素,我国结合具体国情,将利福布汀和利福喷丁也归入一线抗结核药物。二线抗结核药物疗效较差,毒副作用较大,主要用于对一线抗结核药物产生抗药性时的替

代治疗。

在耐药结核病的药物治疗中,WH0在前述传统分类的基础上将抗结核药物分为5组,第1组为一线抗结核药物,第2~5组为二线抗结核药物。其中,第2组为二线注射剂,包括卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素;第3组为氟喹诺酮类药物,包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星;第4组为二线口服抑菌药,包括乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮、对氨基水杨酸钠;第5组为疗效不确切药物,包括氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林克拉维酸钾、克拉霉素、亚胺培南、高剂量异烟肼。我国在WHO的基础上,在第5组增加了氨硫脲、对氨基水杨酸异烟肼,删除了高剂量异烟肼。从第

1~5组,疗效依次降低,临床应用递减,即第1组抗结核药物临床应用最多,是药物相互作用管理的重中之重。

2 药物相互作用管理

抗结核药物与多种药物存在的相互作用是复杂的,且有时是双向性的,管理经验与共识逐渐形成,国内外指南推荐的管理意见可供医师药师参考。

2.1利福霉素的相互作用

利福霉素是抗结核治疗的重要组成药物,多个随机对照试验证实,抗结核方案不含利福霉素或仅强化期使用利福霉素,抗结核治疗失败或复发率升高,因此利福霉素应贯穿于整个抗结核治疗过程中,除非对其耐药或出现明确相关的严重不良反应。利福霉素包括利福平、利福喷丁、利福布汀,是CYP3A4强诱导剂,诱导作用利福平>利福喷丁>利福布汀。利福布汀是较弱的诱导剂,有时可以作为利福平的替代药物。利福霉素的诱导作用在用药2周后最强,可持续到停药2周后,所以并用药物开始治疗或更换时应考虑到这一因素。

2.1.1 与抗逆转录病毒药物 结核是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者的主要机会性感染及主要死亡原因,HIV是潜伏结核感染发展成结核病的主要危险因素,两者在疾病发病率和死亡率方面呈协同作用,同时治疗两种感染时需要多药联合,而抗结核药物与抗逆转录病毒药物间存在严重的药物相互作用。抗逆转录病毒药物包括核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)及其他,需要联合使用。利福平是一线抗结核药物,由于与抗逆转录病毒药物存在相互作用,使抗HIV与抗结核病的联合治疗方案变得相当复杂,利福平诱导细胞色素P450肝酶系统对NNRTI和PI的代谢,导致NNRTI和PI的血药浓度降低,NNRTI和PI也能增强或抑制肝酶对利福平的代谢,这些潜在的相互作用可能致抗逆转录病毒药物或抗结核药物无效,或增加毒性风险。

利福霉素与NRTI无明显相互作用,但致NNRTI和PI血药浓度显著降低。利福平与NRTI联用时,齐多夫定是NRTI中的首选,司他夫定、地达诺新因与异烟肼均可致周围神经炎而少联用。利福平与NNRTI联用时,首选相互作用最小的依法韦仑(体质量≤60kg者应用常规剂量的依法韦仑即600 mg/d,> 60 kg者增至800 mg/d),或(和)利福布汀替代利福平。且依法韦仑抗病毒效果略优于奈韦拉平,作为NNRTI中的首选。利福布汀与依法韦仑联用时,利福布汀增量至450~600 mg/d或600 mg每周3次。但育龄女性限用依法韦仑,除非采取了充分的避孕措施,孕早期及中期禁用依法韦仑。若选奈韦拉平替代依法韦仑,则合用利福布汀,因为利福平、利福喷丁由于其相互作用禁止或不推荐与奈韦拉平合用。利福平与所有的PI均有强烈的相互作用,因此二者不联用;利福布汀对通过CYP3A4代谢的药物影响减小,可作为替代药物。利福布汀与利福平同样有效,被证实利福布汀联合PI相关的抗病毒方案在HIV-结核复合感染中是有效的。任何CYP3A4抑制剂均可导致利福布汀血药浓度升高,大部分PI都是CYP3A4抑制剂,可致利福布汀及其代谢产物血药浓度升高。因此,推荐利福布汀150 mg/d,同时增加PI的剂量;或使用标准剂量的PI,利福布汀150 mg,1周3次或隔日1次。利福霉素与其他抗病毒药物,如利福布汀与整合酶抑制剂雷特格韦可正常使用,不必调整剂量;利福平与进入抑制剂马拉韦罗不推荐联用,利福布汀可以联用。

抗逆转录病毒药物,尤其是NNRTI和PI,是与利福霉素类抗结核药物存在相互作用的主要药物,且有时是双向的。基于相互影响,在结核病患者合并艾滋病的情况下,宜选用利福布汀。日本2008年《抗结核药物利福布汀的临床应用》概括了利福布汀替代利福平的2种情况:①因药物相互作用(如抗结核药物与NNRTI和PI间)限制了利福平的使用;②利福平因不良反应而不能使用。该指南推荐了利福布汀的剂量,一般为5 mg/ (kg • d)最大剂量300 mg/d,当抗病毒药物(如依法韦仑)致利福布汀血药浓度升高时利福布汀可用到450 mg/d。

2.1.2与其他药物 由于抗真菌药物品种有限,临床常用的有两性霉素B、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、棘白菌素类(如米卡芬净、卡泊芬净),而两性霉素B毒副作用大,棘白菌素类无口服制剂(口服不吸收)且价格昂贵,故三唑类是最常用的抗真菌药物。利福霉素与三唑类抗真菌药物存在严重的相互作用,降低酮康唑、氟康唑、伊曲康唑的浓度,致伊曲康唑疗效不佳,禁止与酮康唑、伊曲康唑联用,与氟康唑联用时需增加氟康唑剂量。伏立康唑是曲霉菌感染的首选药物,上市晚于氟康唑、伊曲康唑,故指南未提及其与利福霉素的相互作用。查阅说明书,利福霉素可显著降低伏立康唑稳态血药浓度,伏立康唑与利福平禁止合用,与利福布汀尽量避免合用。

心血管系统疾病和糖尿病是临床常见疾病,利福霉素与这些疾病的治疗药物存在广泛的相互作用。利福平与华法林、地高辛、硝苯地平、地尔硫卓、普萘洛尔、依那普利、氯沙坦等心血管系统药物存在

相互作用,建议增加华法林的剂量,动态监测血压、心率变化情况,必要时增加降压药、抗心律失常药的剂量。利福霉素与甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列美脲、瑞格列齐等磺脲类降糖药存在相互作用,建议增加降糖药剂量及监测血糖水平。

结核性脑膜炎或结核性心包炎患者常短期联用糖皮质激素。利福霉素加速激素的代谢,需要增加激素剂量,防止肾上腺皮质危象。利福平及利福布汀与激素联用时,激素用量分别增加50%、30%。也有指南建议,有利福平时激素剂量加倍,如合用利福平时泼尼松20~40 mg/d,无利福平时10~20 mg/d, 2~3周后激素减量。

利福平与苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪等抗癫痫药物、去甲替林、氟哌啶醇、美沙酮等存在相互作用,致这些药物血药浓度降低。利福平与美沙酮联用时,可能需要增加美沙酮的剂量,如有撤退症状按5~10 mg/d增量;利福布汀不影响美沙酮浓度,剂量无需调整。利福霉素促进口服避孕药的代谢,应采取其他避孕措施。与吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素等免疫抑制剂也存在相互作用,注意药物剂量调

整。还与辛伐他汀、氟伐他汀等降脂药、尼可刹米、茶碱存在相互作用,应引起注意。

2.2 异烟肼的相互作用

异烟肼是CYP3A4弱抑制剂,与抗逆转录病毒药物无明显相互作用,与伊曲康唑相互作用弱,抑制抗癫痫药物的代谢,抗癫痫药物减量。与利福平联用时,因利福平的诱导作用强于异烟肼的抑制作用,抑制作用更不易观察,可以忽略。与氢氧化铝不宜同时服用。

2.3 其他抗结核药物的相互作用

吡嗪酰胺与磺吡酮、环孢素、别嘌呤醇存在相互作用,应引起注意。多价金属离子及抑酸药会减低氟喹诺酮类药物吸收,故其与硫糖铝、质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂等服用应间隔2h以上。

3 结语

抗结核药物与多种药物存在明显的相互作用,主要体现在利福霉素,联用时密切监测疗效与安全性,必要时调整给药剂量,或选择替代药物,尤其是与NNRTI、 PI和三唑类抗真菌药物联用时,宜选利

福布汀替代利福平,因为利福布汀诱导作用弱于利福平。其他抗结核药物相互作用较弱或无明显的临床相互作用。但这些指南均存在局限性:①药物相互作用研究数据多来源于健康志愿者;②尽管有些研究以患者为对象,但样本数量很小;③常为2种药物之间的相互作用研究数据,很难预测3种及以上药物间的相互作用;④缺乏特殊人群的药物代谢动力学数据,尤其是孕妇以及儿童。因此,在应用这些指南的推荐意见时,需要结合患者具体的生理病理特征进行个体化分析,考虑到特殊生理病理状况对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响;个别药物的代谢速度存在明显的人种或个体差异,这在小样本的药物相互作用研究中不易觉察,必要时可作药物代谢基因分型检测,指导给药剂量调整;利用同类药物的代谢途径或相互作用强度存在差异的特点,选择同类药物中相互作用较弱的药物,避免或降低药物间具有临床意义的相互作用,最大限度地提高治疗药物的有效性和安全性。

——摘自《华西医学》2015年5月第30期

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