与细胞色素P4502D6相关的药物相互作用研究

细胞色素P450(CYP)是一组结构和功能相关的超家族基因编码同工酶。人体内参与药物代谢的CYP有17个基因家族，42个亚家族，64个酶。众所周知，在人体内许多因素如遗传因素、年龄、性别、疾病和环境都可以影响CYP的活性。本文着重综述了近年来国内、外文献报道的与CYP2D6相关的药物相互作用。CYP2D6是一种重要的细胞色素药物代谢酶，除参与代谢一些内源性物质和某些环境中毒性化合物外，主要是参与多种药物的代谢。CYP2D6参与代谢的药物占总CYP代谢药物的30%，同时对手性药物的代谢还呈现立体选择性。CYP2D6是临床上重要的肝药酶之一，与之相关的药物相互作用也十分多见。了解CYP2D6的底物以及相关的药物相互作用对临床合理用药具有十分重要的意义。

1、CYP2D6的底物

CYP2D6对药物的代谢十分复杂,催化代谢的常用临床药物见表1。

表1CYP2D6的底物

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药物类型 底物

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镇痛药 羟考酮、双氢可待因、可待因、曲马多

抗精神病药 利培酮、硫利达嗪、奋乃静、氟奋乃静、氯氮平、三氟哌多、氯丙嗪、氟哌啶醇

抗抑郁药 氯米帕明、去甲替林、阿米替林、丙米嗪、曲米帕明、

去甲丙米嗪、唑吡坦、阿米夫胺、氟西汀、帕罗西汀、

马普替林、氟伏沙明、托莫西汀、曲唑酮、文拉法辛

抗心律失常药 普罗帕酮、美西律、氟卡尼、恩卡尼、司巴丁、阿义马林、阿普林定

β受体阻滞药 美托洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、卡维地洛、普萘洛尔、布非洛尔、波吲洛尔、阿普洛尔

抗高血压药 异喹胍、吲哚拉明、胍生、乌拉地尔、尼麦角林

其它 右美沙芬、乙基吗啡、吲哚普利、苯乙双胍、昂丹司琼、异丙嗪、氯雷他定

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2、常见的与CYP2D6相关的药物相互作用

在常见的代谢性相互作用中，酶抑制作用所致药物相互作用的临床意义，远大于酶促作用，约占全部相互作用的70%,酶促作用则占23%，其他为7%。

2.1抗心律失常药

临床上奎尼丁常与其它药物合用，奎尼丁是CYP2D6的强效抑制剂，与多种药物的代谢相关。奎尼丁与其它药物联合应用，会使某些主要通过CYP2D6代谢的药物受到影响。抗心律失常药物的相互作用见表2。

表2抗心律失常药物的相互作用

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抑制剂 合用药物 相互作用结果

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奎尼丁 地昔帕明 抑制羟化代谢

硫利达嗪 升高血药浓度,导致猝死

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2.2抗精神病药

抗精神病药物的代谢主要由CYP催化。其中CYP2D6参与了许多抗精神病药物的催化代谢，是奋乃静和氟奋乃静的主要代谢酶。另外氯氮平由CYP2D6催化代谢为N-去甲基氯氮平，利培酮由CYP2D6代谢为9-羟利培酮,奥氮平由CYP2D6催化代谢为4’-N-氧化物。在抗精神病药物中，许多药物既是CYP2D6的代谢底物，同时又是CYP2D6的抑制剂，与一些通过CYP2D6代谢的药物存在相互作用。另外硫利达嗪与奎硫平合用时，硫利达嗪表现为CYP2D6的诱导剂，可加快奎硫平的代谢，降低AUC和Cmax。氯丙嗪与氟哌啶醇的相互作用结果为抑制代谢,升高本身及其代谢产物的血药浓度。硫利达嗪与三环类抗抑郁药合用时，会增加二者不良反应。

2.3抗抑郁药

抗抑郁药中三环类抗抑郁药由CYP2D6专一催化代谢,氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀显著抑制CYP2D6,帕罗西汀是CYP2D6的强抑制剂,舍曲林为CYP2D6的中度抑制剂,氟伏沙明和西酞普兰是弱抑制剂。抗抑郁药物中多数药物也既是CYP2D6的底物,又是CYP2D6抑制剂,当它们联合应用时,会出现对此酶的竞争性抑制作用。抗抑郁药的相互作用见表3。

表3抗抑郁药的相互作用

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抑制剂 合用药物 相互作用结果

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氟西汀 氯氮平 升高血药浓度

利培酮 升高血药浓度

氟哌啶醇 抑制代谢,血药浓度增加20%

硫利达嗪 增加AUC

普罗帕酮 减少代谢

地高辛 增强其药理作用,诱发洋地黄中毒

美西律 升高血药浓度

帕罗西汀 利培酮 升高血药浓度

奋乃静 血药浓度升高2~21倍,导致锥体外系不良反应

硫利达嗪 增加AUC

氟伏沙明 利培酮 抑制9-OH,导致神经毒性

氯氮平 血药浓度升高5~10倍

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2.4蛋白酶抑制剂

蛋白酶抑制剂是用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的新一代抗逆转录病毒的药物，目前常用的有沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦和奈非那韦等,它们对CYP2D6产生不同程度的抑制作用。由蛋白酶抑制剂引起的一些药物相互作用见表4。

表4蛋白酶抑制剂的相互作用

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抑制剂 合用药物 相互作用结果

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利托那韦 文拉法辛 减少清除,导致不良反应发生

地昔帕明 抑制清除

茚地那韦 文拉法辛 减少清除,导致不良反应发生

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2.5中药对CYP2D6的作用

有研究显示，28种生药提取物对人肝微粒体CYP2D6的活性抑制率大于50%，其中13种中药(肉桂、丁香、黄连、麻黄、钩藤、羌活、厚朴、牡丹皮、黄柏、大黄、苏木、防己、山椒)的抑制率达90%以上。对CYP2D6抑制作用最强的是黄柏,而黄连、防己、苏木、大黄的抑制作用强度分别为14、40、52、64μg·mL-1。所以当这些药物与CYP2D6的底物联合应用时,应注意潜在的药物相互作用。

2.6其它类药物

影响CYP2D6活性的药物很多，除了CYP2D6的底物都是此酶的竞争性抑制剂外，其它抑制剂还有西咪替丁、特比奈芬、莫达非尼、氟伐他汀等，它们所引起的药物相互作用见表5。

表5其它药物的相互作用

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抑制剂 合用药物 相互作用结果

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西咪替丁 噻吗洛尔 减少清除，导致眼内压降低和心率减慢

文拉法辛 减少清除，导致毒性增加

特比奈酚 奋乃静 抑制代谢，血药浓度升高,不良反应增加

普罗帕酮 抑制代谢，血药浓度升高,不良反应增加

去甲替林 抑制代谢，血药浓度升高,不良反应增加

恩卡尼 抑制代谢，血药浓度升高,不良反应增加

右美沙芬 抑制去甲基代谢

美托洛尔 抑制代谢，血药浓度升高,不良反应增加

地昔帕明 抑制代谢，血药浓度升高,不良反应增加

米诺地尔 他克莫司 抑制清除率

莫达非尼 氯米帕明 降低清除率

氟伐他汀 华法林 降低清除率

右丙氧芬 美托洛尔 清除率降低,导致头晕、心动过缓

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3结语

现代医、药学的发展，大大促进了患者的多药并用。老年人每天同时服用4~5种药物的情况极为普遍，药物相互作用所致的药品不良反应问题也日趋严重。另外，文献报道的许多药物相互作用只是一种推测，相互作用是否具有临床意义尚未证实，还有许多药物的潜在相互作用尚未发现。因此,进一步研究与CYP2D6相关的药物相互作用，并探讨其机制，预防和减少药物间的相互作用，最大限度地提高药物的有效性和安全性，具有重要的临床意义。

—摘自《中国药房》2008年29期