老年慢性阻塞性肺疾病急性加重患者铜绿假单胞菌 对亚胺培南耐药率的变迁

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是反复发作的慢性呼吸系统疾病,细菌感染是导致慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的常见原因。铜绿假单胞菌(PAE)是医院获得性肺炎的首要致病菌,该菌耐药性强、耐药谱广。目前临床上使用的抗PAE较为有效的药物耐药情况逐渐增多,给临床治疗和控制带来极大的难度。亚胺培南做为抗PAE感染的重要药物之一,近年来报道的耐药率逐年上升。老年COPD患者,由于反复发作肺内感染、多种基础疾病和免疫功能下降,细菌耐药问题会更加突出,为了解某院老年AECOPD患者耐亚胺培南铜绿假单胞菌(IRPA)的感染现状和变迁,对回顾资料进行了相关研究,结果如下：

1、结果

1.1 铜绿假单胞菌对抗菌药物耐药率 近3年，某院的老年AECOPD患者中共分离出PAE 566株。亚胺培南对PAE的耐药率呈逐年上升(2006年耐药率为23.2%、2007年为34.6%、2008年为52.2%)；对PAE耐药率呈逐年上升趋势的药物还包括：头孢哌酮、阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、妥布霉素、奈替米星、多黏菌素B等；在3年中耐药率≥50.0%的药物包括：头孢曲松、左氧氟沙星、头孢噻肟、妥布霉素、环丙沙星、庆大霉素等；3年中对PAE较为敏感的药物有:多黏菌素B、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星等。

1.2 耐亚胺培南铜绿假单胞菌药敏分析 在对255株IRPA的药敏分析中,其耐药菌株呈逐年上升趋势(2006年42株、2007年62株、2008年151株)。在耐亚胺培南的菌株中,大多数抗菌药物的耐药率逐年增高。在这些耐药菌株中,多黏菌素B和阿米卡星保持着较好的抗菌活性,耐药率较低；加酶抑制剂如哌拉西林/他唑巴坦耐药率(61. 9%、38.7%、40.4%),低于不加酶抑制剂如哌拉西林的耐药率(69.0%、45.2%、79.5%)；四代头孢的耐药率也较高,但有下降趋势(耐药率64.3%、40.3%、35.1%)；氨曲南的耐药性呈逐年上升趋势(分别为40.5%、61.3%和67.5%)；而三代如头孢他啶、头孢哌酮等的耐药率均>50.0%；氨基糖苷类如庆大霉素、妥布霉素、耐替米星等的耐药性均>60.0%；环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率均>70.0%。

2 讨 论

COPD患者大多为老年患者,其免疫力低,容易发生肺内感染,其中细菌感染是COPD患者急性发作或病情加重的主要原因之一,关于COPD的细菌学研究,是人们长期关注的问题。80.0%的AECOPD由下呼吸道感染引起,其中以革兰阴性杆菌感染为主,PAE是临床上最常见的条件致病菌之一,在临床感染的革兰阴性菌中占据首位。由于存在地区差异和用药习惯不同等原因,各地的耐药情况也各不相同,但总体趋势,PAE的耐药情况日趋严重。

本调查回顾性资料显示,对PAE敏感的几类药物如大部分三代头孢菌素(头孢哌酮等)、青霉素类(如哌拉西林)、亚胺培南、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物等耐药率均呈逐年上升趋势。其中环丙沙星、左氧氟沙星、头孢曲松、头孢噻肟、妥布霉素、庆大霉素等3年的耐药率均≥50.0%,显示出较高的耐药性；头孢他啶、氨曲南的耐药率也在36.0%~56.0%；头孢匹罗的耐药性虽然较高,但有一定程度逐年下降(2006年耐药率47.5%、2007年36.3%、2008年32.9%),可能与本地区很少使用该药有关；多黏菌素B、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、部分氨基糖苷类如阿米卡星等虽然耐药性逐年上升,但仍显示出较好的抗菌活性,可有效的治疗PAE感染。

碳青酶烯类抗菌药物如亚胺培南,因其抗菌谱广,抗菌活性强,对多数β-内酰胺酶稳定,成为临床治疗PAE感染最有效的药物之一。然而随着碳青酶烯类抗菌药物在临床的广泛应用,PAE对碳青酶烯类抗菌药物的耐药率也逐渐增加。本调查分离的PAE 566株,其中亚胺培南对PAE 2006年耐药率为23.2%、2007年为34.6%、2008年为52.2%,耐药率呈逐年大幅度上升。PAE耐药机制较为复杂,除了老年COPD患者的免疫功能降低,T淋巴细胞数量减少导致机体抵抗力下降外,还与PAE自身的细胞特性有关。PAE在药物的诱导下可以发生细胞壁结构变化,抗菌药物作用靶位改变,oprD基因缺失,产金属β-内酰胺酶以及生物膜保护作用,使得感染难以清除,停用抗菌药物后感染再次发生,此外大多数学者认为,对亚胺培南的耐药可由多种机制引起,如:膜耐药机制和细菌外排机制等,因此选用敏感抗菌药物,避免耐药成为临床治疗中的主要问题。

本调查中IRPA患者的药敏分析中,耐药菌株呈逐年上升趋势(2006年42株、2007年62株、2008年151株),说明PAE对亚胺培南等广谱抗菌药物的耐药问题日趋严重。

对255株IRPA分析显示,大多数抗菌药物的耐药率逐年增高,在这些耐药菌株中,多黏菌素B

和阿米卡星保持着较好的抗菌活性,耐药率较低,这可能与各地区常用药物种类及药物使用频率的差异使PAE面临的药物选择性压力不同相关。

研究证实,具有较高活性的AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶为目前介导革兰阴性杆菌对新型广谱β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要β-内酰胺酶。本调查中β-内酰胺类药物如哌拉西林及加酶抑制剂如哌拉西林/他唑巴坦3年的耐药率仍居高不下；三代如头孢他啶、头孢哌酮等的耐药率均>50.0%；四代头孢的耐药率也较高,但有下降趋势(耐药率64.3%、40.3%、35.1%),说明对IRPA而言,β-内酰胺酶的耐药仍占主导地位。其他类抗菌药物如喹诺酮类,PAE对环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率>50.0%,而IRPA两者的耐药率高达>70.0%；而氨基糖苷类如庆大霉素、妥布霉素、耐替米星等的耐药性均>60.0%；氨曲南的耐药性呈逐年上升趋势(分别为0.5%、61.3%和67.5%)；可见除了产生了β-内酰胺酶外,扩散通道OPrD2、OprE的缺失及过表达MexAB2OprM或MexEF2OprN流出泵机制也是耐药的主要原因。

多药耐药铜绿假单胞菌感染是临床抗感染治疗的难点之一,尤其是老年患者免疫功能下降且存在更多易感染的疾病,如合并COPD,是感染难以控制且产生严重多药耐药感染的客观原因。改善机体状况、根据药敏结果联合用药对多药耐药,尤其是耐亚胺培南铜绿假单胞菌感染的患者控制感染至关重要。

—摘自《中华医院感染学杂志》2011年13期