质子泵抑制剂长期使用安全性评价

质子泵抑制剂可疑减少胃酸的分泌，作为处方药物治疗胃食管反流、胃和十二指肠溃疡以及食管炎等疾病，作为OTC药物治疗频发性胃灼热。根据全国774家医院2010年近3个季度的“购药分析报告”提供的数据显示奥美拉唑和泮托拉唑分别列购药金额的第2位和第6位。

1 PPIs与常见药物的相互作用

PPIs常被认为是相对安全的一类药物，但是最近有资料证实长期使用PPIs会有一些潜在的风险，如干扰氯吡格雷和钙剂等药物的生物利用度，导致维生素B1 缺乏、引起艰难梭状菌相关性腹泻以及增加社区获得性肺炎和髋关节骨折的风险。这些研究提示我们使用PPIs时候要权衡利弊关系，慎重处方该类药物尤为重要。

由于PPIs的使用可以抑制胃酸，使胃酸pH值升高，因此可使某些药物在胃肠道内的吸收改变。而PPIs多数需要在肝脏通过细胞色素P450（CYP450）途径代谢，因此那些能够抑制或诱导CYP450的药物可以改变PPIs在肝脏的代谢过程，这是发生药物间相互作用的主要原因。据报道有多种药物可与PPIs发生相互作用，其中包括：氯吡格雷，地高辛、硝苯地平、地西泮、卡马西平、华法林、苯妥英、灰黄霉素、酮康唑、伊曲康唑、铁剂、维生素B12 、头孢泊污、依诺沙星克拉霉素、口服避孕药、甲氨蝶呤和茶碱等。

虽然泮托拉唑也被细胞色素P450酶代谢，但它与CYP450的亲和力较其他PPIs差。泮托拉唑可以经过第二条代谢途径即磺化结合（经过肝细胞磺化转移酶）方式进行生物转化代谢。该结合反应为相对不饱和的药物代谢途径，被认为是泮托拉唑与其他PPIs相论较少发生CYP450药物相互作用的原因。

2 PPIs与氯吡格雷的相互作用

抗血小板药物常用于急性心肌梗死（MI）或早发心肌梗死，心绞痛、卒中或脑缺血，外周动脉疾病以及房颤等高危患者，预防心脑血管梗塞事件的发生。阿司匹林和氯吡格雷用做预防使用最为广泛。氯吡格雷也可以引起胃肠道的不良反应，严重者甚至可导致上消化道出血。对阿司匹林不耐受的患者改用氯吡格雷适宜于没有消化道溃疡既往史的患者。但是对于有胃肠道溃疡史者，使用氯吡格雷并不比阿司匹林更安全，在这种情况下通常的做法是，两种药物选择其一并加用PPIs保护胃肠道免受前者的损伤。在既往发生过NSAIDs溃疡性出血并且需要长期使用抗血小板药物的患者中进行的一项研究结果显示，阿司匹林与PPIs合用优于氯吡格雷替代的方法。在这项研究中，采用氯吡格雷+埃索美拉唑方案的患者与使用阿司匹林+埃索美拉唑方案的患者12个月的复发出血累积发生率分别为8.6%和0.7%。

早在2003年就有报道氯吡格雷的血小板抑制作用存在个体的差异，后来其他研究也正是氯吡格雷在5%~15%的患者身上没有抑制血小板活性的作用。在使用PPIs的患者当中，可能是因PPIs竞争性抑制包括CYP2C19等肝细胞色素酶活性导致氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷作为一个前提药物若发挥抗血小板作用需要经过CYP450氧化为活性物质，其中CYP2C19的作用尤为重要。PPIs可以抑制CYP2C19和CYP2C9，从而导致氯吡格雷的抗血小板活性降低，产生氯吡格雷抵抗，增加患者的心血管危险性。大量的临床研究证实氯吡格雷抑制血小板聚集的作用存在着显著的个体差异，也与这些酶的活性有关。

一项显示氯吡格雷的疗效差异可能是患者体内的酶CYP2C19基因发生突变所致，研究发现携带功能减弱的CYP2C19的等位基因患者，氯吡格雷的活性代谢物的水平显著下降，抑制血小板的作用减弱，因为增加了心血管事件发生的风险，包括发生支架血栓风险的危险也高于其他患者。

一项回顾性的队列研究，将纳入病人数8250人，皆为急性冠脉综合症（ACS）出院后服用氯吡格雷患者，研究的结果显示氯吡格雷+PPIs发生不良结局（ACS导致死亡或再住院，血管重建术）的风险增加，该研究提示PPIs可能减弱了氯吡格雷的作用。在冠脉支架植入术的病人中进行的一项名为奥美拉唑氯吡格雷和阿司匹林（OCLA）研究结果显示，奥美拉唑使氯吡格雷抗血小板活性作用显著减弱。

有研究发现，使用兰索拉唑也会使氯吡格雷的抗血小板的活性减弱，但是，在使用泮托拉唑和埃索美唑的人群中未见这种现象。再一项有300名接受冠脉介入治疗的患者使用血小板标记物进行的一项体外研究显示泮托拉唑和埃索美拉唑没有减弱氯吡格雷的抗小血板活性作用。一项有8205名患者参加的研究发现急性冠脉综合症(ACS)出院患者氯吡格雷和PPIs合用与单独服用氯吡格雷的比较发生不良结果的危险性增加。一项基于群体的加拿大研究显示13636位急性心肌梗死后服用氯吡格雷的患者，泮托拉唑是唯一被确定与氯吡格雷合用不增加再梗死危险的PPIs。此外，与没有治疗的患者比较，使用其他PPIs者出院后再90天至1年内，在发生心肌梗死危险都增加40%。

3 PPIs与艰难梭菌感染

正常胃酸的pH保持在4以下，可以有效的杀灭经口腔进入体内的病原菌，这一重要的防御机制可以有效的阻止很多病原菌引起的感染，如果胃酸缺乏或胃酸过少或胃酸分泌受抑制，那么杀灭细菌的功能就会减弱甚至丧失，从而使细菌定植胃肠道内。这些常见的细菌包括某些杆菌、溶组织阿米巴、沙门氏菌，粪艰难菌和弯曲杆菌。这些致病菌在胃内出现过度生长繁殖导致机体感染与H2RAs和PPIs使用抑制胃酸有关，其中与PPIs关系更大。

在住院病人中艰难梭菌是导致结肠炎的重要的致病菌，除了与广谱抗菌药物的滥用有关，PPIs的使用也是一个值得关注的危险因素。一项回顾性病例对照研究显示8周内使用过PPIs者发生艰难梭菌腹泻的危险性增加。

回顾性病例对照研究发现美国议员，使用抑酸药物尤其是PPIs治疗的患者发生艰难梭菌相关性腹泻的危险增加。来自于英国全科医师从业研究数据库的群体病例对照研究液认为使用抑酸药物治疗，特别是PPIs治疗发生社区获得性艰难梭菌感染风险增加。另一项在退伍医疗中心进行的观察发现接受PPIs治疗者发生艰难梭菌结肠炎的危险增加4.17倍。在2005年的一个有关PPIs治疗和艰难梭菌相关性腹泻的声明中加拿大胃肠病学会建议使用或停用PPIs要对用药的患者进行危险效益评价后再做决定。因此为预防艰难梭菌引起的感染在决定给患者PPIs治疗前应该做到：严格用药的适应症，认真评估使用PPIs后的风险和益处；避免抗生素的滥用；教育患者使用抗生素后如果发生严重的腹泻，如何寻求医疗救助；最后告知患者使用PPIs后应定期评价和注意观察。

4 PPIs与肺炎的风险

在胃反流行性食管病的高危患者中常采用抑酸治疗，其目的是为了降低吸入性肺炎的发生。但是，抑制胃酸也可以增加呼吸系统感染的危险，其可能的机制是由于抑制了胃酸而增加细菌在胃肠道上部的定植。

在一项针对荷兰人问卷调查研究中，受调查人群中使用抑酸药物患者发生感染危险是没有使用抑酸药物患者的2.34倍。另外一项利用荷兰数据库进行的研究显示在364683人中首次发生肺炎的5551人中使用抑酸药的患者发生社区获得性肺炎每100人/年是2.45；而没有使用抑酸药的则是每100人/年为0.6。服用PPIs的患者发生肺炎与停用PPIs的患者比较相对危险是1.89，同时还发现肺炎的发生与剂量具有相关性。再利用英国数据库中的医疗纪律进行的研究显示，在入选的80066病例和799881对照中，在过去的30年内开始的PPIs治疗发生CAP的风险增加，但是长期使用并不增加CAP的风险。但是。一项澳大利亚人研究发现使用PPIs增加肺炎住院的危险。在丹麦进行的一个基于群体的病例对照研究，纳入了CAP患者7642人，对照组人数34167人，使用PPIs组发生CAP的比值比是1.5.

一项GERD儿童患者中进行的前瞻性研究结果显示，使用抑酸药物增加CAP和胃肠炎的风险。虽然许多研究显示在社区使用PPIs可以增加肺炎的风险，但是在医院内用时PPIs并不增加。在对加拿大医院ICU的病例进行的研究发现使用PPIs治疗的患者，医院获得性肺炎的发生并没有明显增加。在2006年加拿大胃肠病学会对PPIs和CAP之间的关系进行了评价，并提出建议无论是开始还是继续进行抑酸治疗药基于每个病历来权衡其风险和效益。

5 PPIs与骨折的风险

利用英国资料库中的13556例髋关节骨折患者的信息进行研究，与135386位患者进行对照，结果显示使用PPIs治疗一年以上发生髋关节骨折的比值比为1.44，研究表明长期使用大剂量的PPIs会显著增加髋关节骨折的风险。另外一项利用加拿大数据库对15792位骨质疏松引起骨折的患者分析并与47289位患者进行对照后发现使用5年或5年以上PPIs的患者发生髋关节骨折的风险增加。另一项加拿大老年人研究，对华法林治疗组，甲状腺摘除术组、口服糖皮质激素组和PPIs治疗组的5年随访发现，使用华法林药物组与使用PPIs治疗组比较不增加髋关节骨折的风险，但是，使用皮质激素组发生髋关节骨折的风险性则药大于PPIs治疗组。使用PPIs治疗与骨折的发生具有相关性；同样得到丹麦数据库研究的支持。

目前PPIs增加骨折发生的机制尚不清楚，据推测这可能与PPIs抑制胃酸分泌加速了骨盐的丢失有关。此外，还有人提出PPIs增加发生骨折的风险是因为减少人体对钙的吸收，但是，还有不支持这一观点的研究发现胃内PH物理是升高或降低对钙的吸收没有影响。还有的研究认为PPIs能抑制钙的吸收并减少尿中钙的排泄。凡此种种都说明PPIs对骨盐代谢的影响有待进一步研究。因此，医生要严格PPIs的适应症，先对患者的骨质疏松和骨折风险进行评估，权衡患者用药后的获益和风险后再推荐一种PPIs。患者一旦使用了PPIs还要对患者进行定期随访。

总之，PPIs作为有着良好耐受性的一类药物可以改善数以万计的酸相关性疾病患者的生活质量，但与其他药物一样长期使用都存在发生不练反应的风险。因此这类药物仅用于治疗证实获益或可能获益的适应症，并且需要定期评价密切观察。尤其是对于老年患者，身体虚弱的患者，合并多种疾病的患者，因为他们同时服用多种药物，会增加药物相互作用的可能性。

—摘自《药品评价》2011年20期