两种华法林初始剂量给药方案的合理性及其影响因素研究

关于华法林抗凝治疗的初始剂量,国内尚无统一的标准,有学者主张从小剂量(2. 5mg)开始逐渐增加,也有学者主张给予“负荷剂量”(4. 5mg或5. 0mg),但前者容易导致“抗凝空白期”的延长,增加血栓形成的可能性;后者容易使患者的国际标准化比值(INR)增高过快,使出血并发症的发生率增高。因而,如何选择合适的华法林初始剂量是国内外专家关注的问题。近十几年来,国外专家比较了不同的初始剂量对欧美人群应用华法林抗凝治疗安全性和有效性,得到了不同的结论。国内朱平辉等认为对中国非瓣膜病房颤患者应用华法林以3 mg为初始剂量是安全可行的。本试验通过比较临床上试行的2种初始剂量给药方案的有效性及安全性,并讨论患者基线信息对初始抗凝治疗的有效性和安全性的影响,初步确定华法林的初始剂量调整方案,为临床抗凝治疗提供依据。

对象与方法

1 研究对象

选择2007年9月至2008年1月在南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科行心脏瓣膜(或瓣环)置换术的患者。入选标准:主动脉瓣位和/或二尖瓣位置换,或行瓣膜成形术(瓣环置入)的患者,心功能Ⅰ-Ⅱ级(NYHA)。排除标准:三尖瓣置换,心功能>Ⅲ级(NYHA),合并对华法林影响较大的药物。按照服用华法林的初始剂量将其分为2组:低剂量组(初始剂量<4 . 5 mg·d^-1)和高剂量组(初始剂量≥4. 5mg·d^-1)。

2 患者基线信息记录

包括性别、年龄、身高、体重、临床诊断、手术名称及瓣膜类型,患者的合并用药情况,实验室检查。体重指数(BMI)由以下公式计算: BMI=体重(kg) /身高(m)2,体表面积(BSA)由以下公式计算,BSA=0.006 1×100×身高(m)+0. 012 8×体重(kg)-0.152 9。

3 患者抗凝记录

患者于术后d 1,气管插管拔除后开始给予华法林。服药后d 1, d 2, d 3, d 5, d 7检测凝血酶原时间(PT)和INR,此后隔日检测。根据INR进行剂量调整: INR目标范围为1. 8~2. 5。若连续3 d服用同一剂量后INR<1 . 8,增加1/4片; inr>2. 5,减少1/4片; INR≥3. 0,当日停药,次日复查PT+INR,直至INR降至3. 0以下重新开始服用。详细记录患者住院期间的抗凝记录单,内容包括PT和INR的

检测值、华法林日剂量。观察并记录患者的出血及血栓发生情况。

4 评价指标

参照Eckhoff等的文献综述,选择抗凝安全性及有效性的评价指标。

4. 1 安全性指标 ①抗凝并发症(包括出血和血栓)发生率(=出血或血栓发生次数/人数)。②停药率(=∑i=1(停药天数/术后住院天数)/人数,包括INR过高(INR>3. 0)停药率和其他原因(如患者忘记服药、拔起搏导线等)停药率。

4. 2 有效性指标 ①首次达目标INR所需天数。②术后住院天数。③INR控制在目标范围的比例(=INR控制在1. 8~2. 5的次数/检测INR次数)、低于目标范围的比例(=INR<1 . 8的次数/检测inr次数)及高于目标范围的比例(="INR">2. 5的次数/检测INR次数)。④抗凝稳定率(达稳定的标准为连续3次复查的INR值均在目标范围内)。

5 影响华法林的初始剂量的因素

比较不同的瓣膜类型、性别、年龄、体重指数、肝功能状况与华法林初始治疗的安全性和有效性的相关性。瓣膜类型:机械瓣、生物瓣或瓣环。性别:男、女。年龄:年龄<70 岁,年龄≥70岁。bmi: bmi<18,18≤bmi≤25,bmi>25。肝功能状态:肝功能不全组(ALT和AST均≥40U),其他。

6 统计分析

定量数据用-x±s表示,用SPSS 11. 5软件中的两独立样本t检验比较其差异性;分类数据用SPSS11. 5软件中Crosstab统计百分比(% ),χ²检验比较其差异性,抗凝并发症发生率用u检验比较其差异性。显著性差异水平定为P<0 . 05。

结果

1 基线信息比较

共纳入114例患者,其中男性43例,女性71例。单纯主动脉瓣置换23例,单纯二尖瓣置换38例,主动脉瓣+二尖瓣置换38例,瓣环置入15例。低剂量组69例,高剂量组45例,两组患者的平均初始剂量分别为(2. 70±0. 48)mg(1. 25~3. 75mg)和(4. 90±0. 20)mg(4. 5~5. 0mg),初始剂量组间比较,差异有非常显著性统计学意义(P<0 . 001)。两组患者详细基线信息如表1所示,统计分析可见两组患者的基线信息没有显著性差异。

表1 两组患者的基线信息比较

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基线指标 低剂量组(n=69) 高剂量组(n=45) P

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男/女 23 /46 20 /25 0. 232

瓣膜类型

机械瓣/n(% ) 51(73. 9) 30(66. 7) 0. 595

生物瓣/n(% ) 9(13. 0) 9(20. 0)

瓣环/n(% ) 9(13. 0) 6(13. 3)

年龄/岁 46. 7±12. 0 50. 3±13. 2 0. 142

身高/m 1. 62±0. 08 1. 62±0. 09 0. 995

体重/kg 57. 6±12. 1 59. 6±11. 2 0. 370

BMI/kg·m^-2 21. 7±3. 13 22. 5±2. 60 0. 167

BSA/m² 1. 57±0. 20 1. 60±0. 19 0. 477

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2 安全性比较

住院期间高剂量组因INR过高的停药率约为低剂量组的2. 5倍,差异有显著性统计学意义;两组患者均有4次轻微出血发生,高剂量组的发生率高于低剂量组,两组患者均无血栓栓塞事件发生。结果见表2。

表2 两种华法林初始剂量的安全性比较

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指 标 低剂量组(n=69) 高剂量组(n=45) P

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停药率/% 2. 43 6. 68 0. 007

INR过高/% 2. 39 6. 06 0. 017

其他/% 0. 04 0. 62 0. 211

并发症发生率/% 5. 79 8. 89 0. 136

出血/% 5. 79 8. 89 0. 136

血栓/% 0 0 1

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3 有效性比较

低初始剂量会使首次达抗凝目标范围的时间显著延长, INR低于目标范围的比例和稳定率均稍高于高剂量组,而INR高于目标范围的比例稍低,但均无显著性差异。两组患者的INR控制率和术后住院天数相近。结果见表3。

表3 两种华法林初始剂量的有效性比较

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有效性指标 低剂量组(n=69) 高剂量组(n=45) P

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首次达目标INR天数/d 6. 39±3. 44 4. 78±3. 56 0. 024

INR控制率/% 38. 0±18. 3 39. 3±22. 9 0. 801

INR<1 . 8的比例/% 51. 7±23. 1 43. 8±27. 2 0. 193

INR>2. 5的比例/% 9. 85±15. 3 17. 6±20. 1 0. 061

术后总住院天数/d 13. 5±6. 30 13. 7±7. 66 0. 865

抗凝稳定率/% 36. 2 33. 3 0. 709

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4 影响因素探讨结果

将瓣膜类型、性别、年龄、体重指数、术后肝功能状况分成不同的对照组,研究其与华法林初始抗凝治疗的安全性和有效性的相关性。发现在平均初始剂量无显著性差异的情况下:①生物瓣或者瓣环置换术后患者出血并发症发生率、INR过高停药率及INR>2. 5的比例显著高于机械瓣置换术患者(分别

为P<0 .001,p="0.05和P=0." 05),而inr<1. 8的比例低于机械瓣置换术患者(p="0." 02)。②女性患者出血并发症发生率高于男性患者(p<0.001)。③年龄≥70的患者的inr过高停药率及inr>2.5的比例显著高于年龄<70 的患者(分别为p<0.001,p="0.002),而INR<1." 8的比例低于年龄<70岁的患者(p="0.04)。④BMI和术后肝功能状况与上述指标的相关性不显著。

讨 论

心脏瓣膜置换术由于植入了非自身组织的瓣膜,在瓣膜周围容易形成血栓,不仅影响瓣膜功能,血栓脱落还可能导致血栓栓塞事件,因而需要服用华法林来预防。华法林服用不足易导致血栓栓塞事件,服用过量又容易导致出血并发症的发生,因此临床上应用华法林抗凝时需要选择合适的初始剂量,并且定期检测PT和INR,根据INR调整剂量,使华法林抗凝强度控制在有效的治疗范围内,减少或避免抗凝并发症的发生。目前有关国人的华法林初始剂量的文献报道较少。

本研究收集了114例患者的住院期间的抗凝治疗相关信息,两组患者的基线信息没有显著性差异,低剂量组停药率和出血并发症发生率均低于高剂量组,可见采用较低的初始剂量可以增加患者的服药安全性,这跟朱平辉等的研究结果相似。本研究纳入的患者在住院期间主要的并发症为出血,未发栓栓塞事件,国内的研究也表明国人在机械瓣置换术后主要的并发症为出血,这提示我们应更加关注出血并发症的防治。

明尼苏达心脏中心发布的抗凝门诊指南(Anti-coagulation Clinic Guidelines,以下简称“指南”)中指出亚洲人群瓣膜置换术后的INR目标范围为1. 6~2. 6,本研究参照“指南”标准并结合临床经验,选定INR目标范围为1. 8~2. 5。通过研究发现采取低初始剂量会使首次达抗凝目标范围的时间显著延长,说明低初始剂量会延长“抗凝空白期”,可能增加血栓栓塞的风险。国外的文献建议将低分子肝素作为机械瓣置换术后早期的过渡抗凝剂,在使用华法林的同时用低分子肝素治疗,直至INR升高至目标范围,他们认为此法可缩短患者的住院

时间,并可让患者更加安全地度过“抗凝空白期”。国内尚无此“过渡疗法”的报道。在本试验期间,由于未见血栓栓塞事件,故而未采用此“过渡疗法”,

因此无法评价其安全性和有效性。

两组患者的INR控制率及稳定率无显著性差异,说明低剂量组的抗凝有效性与高剂量组相当。两组患者的术后住院天数亦无显著性差异,这可能是因为影响术后住院天数的因素除了抗凝强度调整外,还包括伤口愈合情况、术后复查进度等。

本研究还比较了不同的瓣膜类型、性别、年龄、体重指数、术后肝功能状况与华法林初始抗凝治疗的安全性和有效性的相关性,发现在平均初始剂量

无显著性差异的情况下,瓣膜类型、性别、年龄与给药方案的安全性和有效性呈现显著相关,而体重指数和术后肝功能状况的相关性不显著。这跟“指南”的结论不一致,除了种族差异外,主要的原因可能是本研究收集的BMI<18 . 0 kg.m^-2或BMI>25.0 kg.m^-2及肝功能不全病例数不多,不足以产生统计学显著性差异。

国外已有大量的针对华法林抗凝治疗管理的指南发布,目的都是为了规范化地管理华法林的抗凝治疗。其中“指南”中明确指出对于年龄≥80岁、慢性营养不良、肝淤血的患者宜采用较低的初始剂量,这些结论的得出都是建立在大规模的病例总结工作基础上的。一个大规模的抗凝管理中心的建立有助于病例收集、统计、分析及总结,也有助于规范化地管理华法林抗凝工作。

本研究表明国人在心脏瓣膜(或瓣环)置换术后应用华法林抗凝时,低初始剂量与高初始剂量相比,有效性相当但安全性更高,因此我们推荐使用低初始剂量(<4 . 5mg),尤其对于70岁以上的女性患者,特别是生物瓣置换或瓣环置入的患者,更应该从较低的初始剂量开始调整华法林的用量。

——摘自《中国新药杂志》2009年1期