药物相互作用对免疫抑制剂合理用药的影响

肝脏药物代谢酶种类最多、含量丰富，是药物代谢的主要器官，许多与免疫抑制剂经同一代谢酶代谢的药物，可与其发生相互作用，从而导致免疫抑制剂血药浓度升高或下降，药效增强或减弱，甚至诱发严重的药物不良反应及排异反应。在临床上器官移植患者，常伴有其他基础疾病或多种并发症，其治疗方案涉及多种药物的联合应用，所以当其他药物与免疫抑制剂合用时，应注意药物相互作用对免疫抑制剂合理用药的影响。本文针对几种常用免疫抑制剂与各种药物的药物相互作用做一综述。

1 药物相互作用对环孢素合理用药的影响

环孢素(cyclosporinA，CsA)是从真菌的代谢产物中分离的中性环多肽，含有11个氨基酸。其主要用于预防异体移植物的排斥反应，包括肾、肝、心、心肺和胰肺联合移植。其最常见的严重毒副作用有肝肾毒性，所以在临床应用环孢素，应在充分发挥其疗效的同时，尽可能降低其毒副作用。其在体内主要经肝脏CYP3A酶系代谢，自胆汁排除。故经CYP3A酶系代谢的药物，可能会影响CsA的血药浓度。

1.1 可降低环孢素血药浓度的药物

抗癫痫药(如巴比妥酸盐、卡马西平、苯妥英钠、扑米酮)能诱导肝药酶，其与CsA合用后，能加速CsA的代谢，使其血药浓度下降。联苯双酯为保肝药，对肝细胞色素P450有诱导作用，为肝药酶诱导剂，故其可加速CsA通过肝细胞色素CYP3A酶代谢，缩短CsA的半衰期，导致其血药浓度下降。利福平、奥曲肽、普罗布考、磺胺甲基异恶唑静脉注射剂等与环孢素合用时，亦可降低环孢素的血药浓度。

1.2 可提高环孢素血药浓度的药物

促胃动力药(如西沙必利、甲氧氯普胺、多潘立酮)与CsA合用，可加速CsA的胃排空，缩短CsA在胃内的滞留，使CsA很快进行肝肠循环，生物利用度增加，CsA血药浓度升高。H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁)能抑制胃酸分泌，对肝药酶有抑制作用，能抑制CsA代谢，使CsA血药浓度升高。质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑)在体内主要经肝细胞色素P450异构酶代谢，与CsA合用可抑制CsA的代谢，使其血药浓度升高。氯喹、大环内酯类抗生素(红霉素、交沙霉素、普那霉素)、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、口服避孕药、达那唑、甲泼尼龙(高剂量)、别嘌醇、胺碘酮、胆酸及其衍生物、强力霉素及普罗帕酮等，与环孢素合用时，也可升高环孢素的血药浓度。

1.3 可增加环孢素肾毒性的药物

肾毒性是环孢素的主要不良反应之一，当环孢素与阿昔洛韦、氨基苷类抗生素(庆大霉素和妥布霉素)、两性霉素B、环丙沙星、速尿、甘露醇、苯丙氨酸氮芥、甲氧苄氨嘧啶（+磺胺甲基异恶唑)、万古霉素、非甾体类抗炎药(双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和舒林酸)等药物合用时，可增加环孢素对肾脏的毒性。因此，此类药物与环孢素合用时，应密切关注患者的肾功能。

1.4 其他相关药物与环孢素的相互作用

在环孢素治疗期间，疫苗接种的效果可能降低，并应避免使用减毒活疫苗。与单独使用环孢素相比，合用硝苯啶，可致齿龈增生率升高。同时发现，环孢素与双氯芬酸合用可造成后者的生物利用度显著升高，并可能导致可逆性肾功能损害；这种升高很可能因双氯芬酸的高首过效应减弱所致。环孢素与具低首过效应的非甾体类抗炎药(乙酰水杨酸)合用时，它们生物利用度的升高，通常与联合用药无关。环孢素可降低地高辛、秋水仙碱、洛伐他汀和泼尼松龙的清除率。这可导致地高辛中毒以及增加洛伐他汀和秋水仙碱对肌肉的潜在毒性(引起肌肉疼痛和无力)、肌炎和横纹肌溶解。与洛伐他汀(降血脂药)合用于心脏移植患者，有可能增加横纹肌溶解和急性肾功能衰竭的危险性。环孢素与西柚汁同时服用时，可提高环孢素的生物利用度。

2 药物相互作用对他克莫司合理用药的影响

他克莫司对细胞免疫和体液免疫的抑制作用是CsA的数倍，且其最大的优势是肝脏毒性小，可用于肝功能异常的移植病人，并可逆转己发生的排斥反应。其主要由肝细胞色素P450系统代谢，所以其他通过该药酶代谢的药物与其合用时，可能对其代谢产生影响。

2.1 可提高他克莫司血药浓度的药物

研究发现，抗病毒药(Kaletra)使他克莫司的血药浓度显著升高，患者甚至出现肾毒性和(或)神经毒性。达那唑和克霉唑与他克莫司合用时可增加他克莫司血药浓度。而下列药物可能是他克莫司代谢的潜在抑制剂：可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、克霉唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑、泊沙康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑、他莫昔芬和异搏定。当这些药物分别与他克莫司合用时，可能会升高其血药浓度，所以应调整剂量，并密切关注他克莫司的血药浓度，以防发生毒副反应。

虽然红霉素、醋竹桃霉素及交沙霉素可能通过抑制CYP3A4活性而抑制他克莫司的代谢，使其血药浓度升高；但其他大环内酯类(如阿奇霉素、地红霉素、螺旋霉素等)是与CYP3A4结合力较弱的一类，一般对CYP3A4无抑制作用，因此这些药物与他克莫司合用时，相对较安全；但两药合用时，仍要密切监测他克莫司的血药浓度和肾功能。

2.2 可降低他克莫司血药浓度的药物

理论上，应用他克莫司时，并用下列药物，能诱导细胞色素P450 3A系统更新，从而降低他克莫司的血液浓度。这些药物包括巴比妥类、苯妥因、利福平、卡马西平、安乃近及异烟肼等。同时，在大鼠他克莫司还可降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。免疫抑制剂(硫唑嘌呤)可使他克莫司的血药浓度降低；还有可能导致过度的免疫抑制，两药合用时应密切关注。

2.3 其他相关药物与他克莫司的相互作用

其他相关药物的相互作用，当与环孢素A同时给药时，他克莫司可增加环孢素A的半衰期。另外，出现协同和(或)累加的肾毒性。因此，不推荐他克莫司和环孢素联合应用，且患者由原来环孢素转换为他克莫司时应特别注意。他克莫司与血浆蛋白广泛结合，因此，当他克莫司与血浆蛋白结合率高的药物(如口服抗凝剂、口服抗糖尿病药等)同时应用时，应密切关注。在使用他克莫司时，疫苗的效能会减弱，应避免使用减毒活疫苗。他克莫司与己知有肾毒性的药物联合应用时应注意，如氨基糖苷、两性霉素B、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药等。他克莫司的另一副作用是高血钾症，所以当与保钾利尿剂(如安体舒通、氨苯蝶啶、阿米洛利)合用时，可能会增加他克莫司的肾毒性。而他克莫司与具有潜在神经毒性的化合物合用时，如阿昔洛韦或更昔洛韦，可能会增强这些药物的神经毒性。他克莫司与含有中等脂肪饮食一起服用，会显著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，为达到最大口服吸收率，须空腹服用或至少在餐前1h或餐后2-3h服用。

3 药物相互作用对吗替麦考酚酯合理用药的影响

吗替麦考酚酯( mycophenolate mofetil，MMF)是霉酚酸(MPA)的酯类衍生物，具有免疫抑制作用和较高的安全性。MMF适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。MMF是前药，口服后在体内迅速水解为活性代谢产物MPA，而发挥免疫抑制作用。MPA在肝脏经葡萄糖醛基转移酶作用，转化为无活性的MPA-葡萄糖醛酸酐(MPAG)。绝大部分经胆汁排泄，在小肠细菌作用下重新转化为MPA，经门静脉循环入血形成肝肠循环。MMF代谢后，主要从肾脏排出，MPAG经肾小球滤过及肾小管分泌，因此肾功能不全的患者，可出现血浆MPA及MPAG浓度的改变。严重肾功能不全的患者，口服单剂MMF后，MPA的时间—血药浓度曲线下面积可增加2倍左右，而MPAG则可增加3-6倍。因此，严重肾功能不全时，应减少MMF用量。

3.1 吗替麦考酚酯与影响肠肝循环的药物的相互作用

影响胃肠道菌群的药物，可能通过干扰肝肠循环与吗替麦考酚酯相互作用。若MPAG的水解受到影响，使可吸收的MPA减少。应避免将考来烯胺及其他改变肝肠循环的药物与MMF联合使用，因其可使MMF的AUC减少。这可能与再循环的MPAG与考来烯胺在肠道结合，阻断肝肠循环有关。吗替麦考酚酯静脉给药，也可能有一定程度的肝肠循环。因此，吗替麦考酚酯和考来烯胺或其他影响肝肠循环的药物合用，会受到影响。

3.2 吗替麦考酚酯与通过肾小管分泌的药物的相互作用

MPAG的肾脏清除率的测定值提示，肾小管分泌和肾小球滤过都参与药物的清除。其他从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竟争，从而可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物浓度升高。同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦，结果显示MPA的AUC和Cmax无明显改变。但MPAG和阿昔洛韦血浆浓度的AUC均有所升高。肾功能不全时，MPAG血浆浓度升高，阿昔洛韦浓度也升高，所以2种药物竟争从肾小管分泌的潜在性的存在，使2种药物的血浆浓度可能进一步升高。丙磺舒及其他自肾小管分泌的药物，可改变MPAG的血清浓度。肾移植患者MMF与磺吡酮合用，可增加MPA的毒性，并有可能是干扰肾小管分泌MPA所致。因此在肾功能不全的患者中，吗替麦考酚酯和其他自肾小管分泌的药物联合给药时，应仔细监测患者。

3.3 吗替麦考酚酯与其他药物的相互作用

高剂量呋塞米、大剂量阿司匹林以及血清的清蛋白水平降低，均可增加游离MPA的水平。在吗替麦考酚酯的治疗过程中，应该避免使用减毒活疫苗，疫苗的效果也会降低。MMF的吸收可因同时服用含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸剂而减少，且不宜与硫唑嘌呤合用。CsA可降低MPA的血浆浓度谷值，MMF与FK506联合应用，与MMF与CsA联合比较，前者MPA代谢显著减慢，使用时应密切关注。

4 药物相互作用对硫唑嘌呤合理用药的影响

硫唑嘌呤通过干扰嘌呤代谢的所有环节而抑制嘌呤核苷酸合成；进而抑制细胞DNA、RNA及蛋白质合成；同时抑制细胞免疫和体液免疫；但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。硫唑嘌呤与其他药物联合应用于器官移植病人的抗排斥反应，例如肾移植、心脏移植及肝移植，亦减少肾移植受者对皮质激素的需求。硫唑嘌呤也可单独使用于严重的风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎/多发性肌炎、自体免疫性慢性活动性肝炎、寻常天疱疮、结节性多动脉炎、自体免疫性溶血性贫血及慢性顽固自发性血小板减少性紫癜。

当别嘌呤醇、氧嘌呤醇和/或硫嘌呤醇与6-硫基嘌呤或硫唑嘌呤联用时，6-硫基唑嘌呤和硫唑嘌呤的剂量应减至原剂量的1/4。硫唑嘌呤可增强去极化药物，如琥珀酰胆碱的神经肌肉阻滞作用，减弱非去极化药物(如筒箭毒碱)的神经肌肉阻滞作用;可阻碍华法林的抗凝作用。硫唑嘌呤还可增强骨髓抑制剂作用，导致严重的血液学异常;同时还可加强西咪替丁及吲哚美辛的骨髓抑制作用。

现已知各种免疫抑制剂可与近百余种(类)药物发生相互作用，移植患者通常病情重，并发症多，合并用药种类繁多。故在临床上预防和治疗抗排异反应时，应严密观察患者及其病情变化，加强检查，及时发现潜在药物相互作用，实现临床合理、安全、有效地应用免疫抑制剂，以保障患者的生命健康。

——摘自《中国临床药理学杂》2011年第27卷第8期