急性脊髓损伤的药物治疗进展

脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）是严重危害人类健康的疾病。随着社会的发展，因车祸、体育运动、高处坠落等原因引起的脊髓损伤逐年增多，发病率不断上升，给患者家庭和社会带来巨大负担。脊髓损伤的治疗一直是创伤外科研究的重点和难点。

脊髓损伤产生于两种机制：原发性损伤机制和继发性损伤机制。原发性损伤是指受伤时由于脊柱骨折的移位、脱位引起脊髓压迫、冲击、撕裂，在受伤的一瞬间由外力产生的不可逆损伤；继发性损伤是脊髓原发性损伤之后，由于各种因素引起的脊髓再损伤，即脊髓损伤发生后出血、水肿、微循环障碍、局部组织自由基发生改变等一系列继发损伤，其所导致的脊髓损害远远超过原发性损伤。故药物治疗主要针对继发性损伤。早期应用有效药物治疗不可忽略。对保护脊髓、减少脊髓继发性损害的一些现有药物应引起重视。本文对近几年来药物治疗急性脊髓损伤的一些新认识和新进展综述如下。

1 糖皮质激素

糖皮质激素的典型代表药物是甲泼尼龙（methylprednisolone,MP）。MP是近年来治疗急性脊髓损伤研究最为集中的一种合成中效糖皮质激素，是迄今为止应用最为广泛的治疗脊髓损伤的药物，疗效较为肯定，其作用机制至今仍未完全了解。实验证明，MP可对抗继发炎症反应，通过抑制主要炎性转录因子活化表达减少其转录炎性产物的生成，以及减少肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-α等生成，从而对抗脊髓损伤炎症反应，保护脊髓组织。并能提高神经兴奋性与传导性，抑制脂质过氧化，改善脊髓血流量，维持细胞膜、血管壁细胞膜的完整，限制细胞外钙离子变化，抑制脊髓损伤后神经细胞凋亡。

2 神经节苷脂（GM-1）

GM-1是位于动物组织细胞膜上的含糖鞘脂的唾液酶，全称为单唾液酸四己糖神经节苷脂，在中枢神经系统内含量很高。GM-1被认为是继MP之后治疗急性脊髓损伤的又一有肯定临床疗效药物。GM-1能通过血-脑脊液屏障，在精神损伤区浓度最高，与损伤区的神经组织有高度亲和力。GM-1作用机制为：①对抗兴奋性氨基酸毒性；②减少脂质过氧化反应，减少自由基形成；③保护胞膜Na-K-ATP酶活性，防止离子失衡；④防止细胞内钙蓄积；⑤防止乳酸性酸中毒；⑥直接嵌入受损神经细胞膜中修复细胞膜；⑦促进多种神经生长因子作用；⑧调控多种炎性因子及其表达；⑨阻断神经细胞脊髓损伤后凋亡。

3 抗氧化药和自由基清除药

脊髓损伤后，自由基生成增多，内源性抗氧化剂减少，富含磷脂和不饱和脂肪酸的细胞膜对脂质过氧化反应非常敏感而受到损害，细胞膜的通透性和完整性受到破坏，甚至引起细胞死亡。褪黑素（MT）是一类主要由松果体分泌的肽类激素，具有高度的脂溶性和水溶性，能通过核膜进入核内发生作用，因此不仅能保护膜脂质，还能保护蛋白质、核酸及细胞其他成分。研究证实，MT可以抑制大鼠急性脊髓损伤后脊髓组织内MDA、一氧化氮合酶等自由基的产生，提高脊髓组织超氧化物岐化酶的含量，减少脊髓损伤后的自由基损害。魏福堂等研究发现，脊髓损伤后早期应用MT可以抑制脊髓组织神经细胞凋亡，MT能直接清除自由基，减轻氧化应激损害。MT治疗明显提高了脊髓损害大鼠的脊髓恢复功能，直接证实对脊髓损伤有保护作用。

脊髓损伤后内源性抗氧化药如维生素E等明显减少或耗竭，预先给予抗氧化药如维生素E，可明显减轻组织损害。维生素E可作为自由基吸收剂来保护膜免受自由基的伤害。维生素E不但能清除羟自由基（·OH）和超氧负离子（O2）等自由基，也能阻断脂质过氧化。研究表明，对大白兔补充维生素E能有效减轻急性脊髓二期损伤对机体的影响，可以减轻脊髓水肿，改善局部组织破坏，阻滞不饱和脂肪酸的过氧化反应，减少过氧化脂质的生成。

维生素C兼有抗炎及氧化作用，其相对分子质量较小，能直接进入细胞内，直接或间接清除氧自由基，阻断脂质过氧化反应，维生素C还能通过恢复维生素E的活性发挥抗氧化作用。

4 促红细胞生成素（EPO）

EPO是一种相对分子质量30000-39000的糖蛋白，通过与EPO受体结合而发挥作用。具有限制活性氧家族和兴奋性氨基酸的产生，缓解血管痉挛，刺激血管再生，调节突触转运，抑制凋亡，调节炎性反应和促进干细胞生成等作用。研究表明，EPO可能通过抑制一氧化氮介导的氧自由基产生或者对抗他们的毒性而产生神经保护作用。在沙土鼠脑缺血模型和大鼠实验性脊髓损伤模型中，应用EPO后能降低脂质过氧化反应。

EPO还具有抗炎作用。研究表明，在大脑和脊髓的创伤性缺血以及大脑多发性硬化模型中，EPO能降低促炎性因子表达，减轻炎症反应。细胞核NF-κB家族是炎症基因的主要调控子。脊髓损伤后，NF-κB明显上调，EPO可通过调控NF-κB来发挥其抗炎作用。

5 胰岛素

胰岛素在中枢神经系统内有多种功能，参与神经元的生长和分化，并与神经元和神经胶质细胞的代谢有关。胰岛素与IGF-1受体结合激活细胞内酪氨酸激酶，受体自身磷酸化，通过磷脂肽肌醇（-3）激酶核糖体蛋白S6激酶（PI-3K/P70S6）途径引起真核细胞起始因子-2b，延长因子-2磷酸化，从而增加蛋白质的翻译。

研究表明，胰岛素治疗可以显著降低急性脊髓损伤后神经细胞凋亡的发生，减轻脊髓损伤所致的神经功能的缺失。胰岛素可以显著提高脊髓损伤后机体的功能，减轻炎症诱导组织的破坏、神经元的凋亡，改善脊髓血流量。

6 钙离子通道阻滞药

急性脊髓损伤后受损部位脊髓组织内钙离子含量明显增加，可激活磷脂酶，最终氧自由基增多，自由基清除酶活性降低，导致神经元坏死。细胞内的钙离子超载在脊髓继发性损伤的发生机制中，被认为是继发性脊髓损伤的关键因素。钙通道阻滞药作用于微循环血管系统，减轻损伤介导的血管痉挛，改善损伤后脊髓血流。

尼莫地平（nimodipine）可进入血脑屏障与钙通道有关的受体可逆性结合，调节钙离子流入神经细胞，保护神经元，稳定其功能，提高其对低氧的耐受性；还作用于脑脊髓血管，减少钙离子流入血管平滑肌细胞。

7 阿片受体拮抗药

脊髓损伤后内源性阿片肽的过量释放被认为是脊髓损伤后神经缺血坏死的重要因素，可使脊髓的血流自身调节能力丧失，动脉压下降，脊髓血流（SCBF）减少。纳洛酮是阿片肽受体拮抗药。刘连生等对家兔采用继续压迫致伤脊髓腹侧后，连续给予纳洛酮4h治疗，结果发现纳洛酮对实验性脊髓腹侧损伤的神经功能恢复有明显促进作用，上行传导功能较下行功能恢复明显。李明等观察14例急性脊髓损伤患者应用纳洛酮后的疗效，对急性脊髓损伤6h内的患者，入院15min内通过外周静脉注射纳洛酮5.4μg·kg，暂停45min后以4μg·kg·h维持23h。6周后评价疗效。与对照组比较，治疗组触觉、痛觉评分明显提高。但甲泼尼龙治疗组运动功能、触觉、痛觉改善更明显，认为急性脊髓损伤后6h内外周静脉给予纳洛酮可改善脊髓损伤患者的神经功能，但作用不如甲泼尼龙显著。促甲状腺激素释放激素是另一阿片受体拮抗药，主要拮抗H受体，可拮抗内源性阿片肽的某些作用，阻止或者逆转脊髓损伤时产生的花生四烯酸类物质的病理性损害。降低组织酸中毒和磷脂水解，还能拮抗兴奋性氨基酸和血小板活化因子的某些作用，动物实验证实对急性脊髓损伤有效。

8 神经营养因子（neurotrophic factors,NTFs）

NTFs是能促进和维持神经元生长、生存、分化和执行功能的特异蛋白分子。目前将其分为两类，一类是神经营养素家族（neurotrophins）,另一类为睫状神经营养因子（CNTF）。神经营养素家族主要有BDNF、NGF、NT23、NT24/5和NT26等。在受体、细胞、组织、器官和整体水平上进行的生物效应观察表明，这些神经营养因子在动物体内支持胚胎神经、新生动物和成年动物脊髓运动神经元的存活，并能挽救（rescue）损伤脊髓运动神经元免遭变性死亡。在轴浆运输阻断后保护新生的运动神经元和轴浆的逆行运输，可以增加培养脊髓运动神经元对早期死亡的抗衡能力，减少中枢神经系统损伤后兴奋性毒性的释放。当周围神经损伤（切断坐骨神经）时，NTFs在雪旺细胞和受累支配神经的肌细胞中的表达增加。以上结果证实NTFs对细胞凋亡及其分子调控、对神经损伤和再生、对神经元的可塑性以及对神经退行性病变的治疗有明显的生物效应，是重要的运动和感觉神经元的营养因子，可以保护和促进损伤神经元的修复。

9 基因治疗

基因治疗脊髓损伤尚处于实验阶段。目前主要是采用NTFs基因修饰成肌细胞或纤维细胞后再将其植入大鼠的脊髓损伤区，观察其对轴突的保护和再生作用。国内学者已建构微基因pSVPoMeat，通过阳离子脂质体介入雪旺细胞中，发现pSVPoMeat基因修饰雪旺细胞对脊髓损伤后细胞凋亡有抑制作用，并可促进损伤脊髓的再生。有学者研究外源性BDNF对脊髓损伤的作用时证明：实验性腺病毒介导的BDNF基因在损伤脊髓移植是可行的。在转移局部外源性BDNF过表达对轴突具有保护作用，可减少轴突丧失，促进神经元骨架蛋白的修复。尽管目前在脊髓损伤的再生修复基因治疗中所取得的结果均来自动物实验报告，却具有十分诱人的临床应用前景。随着分子生物学的发展，人类基因工程组计划的完成，未来可以实现把有丝分裂促进剂的基因插入人神经元的基因，从而使脊髓神经元象外周神经元那样具有生长愈合能力。

10 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）

许多研究表明，中枢神经系统损伤局部环境存在自我修复因素，如多种生长因子的短暂性升高。但是，这种升高是短暂而不稳定的，外源性应用bFGF可改善这一环境。脊髓损伤后应用外源性bFGF可明显降低损伤区组织的钙离子蓄积、水肿；减轻镁离子丢失及其形态学变性的程度。这些指标的改善，无疑有助于脊髓损伤的治疗。bFGF和其他生长因子一样，也具有多种功能。bFGF在体外实验中，对多种体外培养的经元都具有营养作用，表现为促进神经元的成活与突起生长。这些神经元有中枢性的，也有外周性的。其中中枢神经元较多，说明bFGF对中枢神经营养作用较强。bFGF除能增强正常神经元的体外成活和突起生长外，还能保护神经元细胞免受损伤。有学者发现谷氨酸体外抑制神经元突起生长，增加神经元钙离子水平，引起神经元死亡。而bFGF可以对抗谷氨酸的毒性作用。另外，中枢神经及周围神经损伤后，损伤区bFGF分泌增加，并引起一系列生物效应，如神经元突起增长，以防止神经元死亡，说明神经元的修复需要bFGF的存在。该实验通过脊髓损伤后损伤区组织的水、钙离子、镁离子检测及形态学观察，证实了bFGF对受伤脊髓有明显的保护作用，并提示bFGF在脊髓损伤中具有稳定细胞钙离子水平的作用，为临床应用bFGF治疗脊髓损伤提供了实验依据。

11中药与中药有效成分

11.1 三七总苷 脊髓损伤后微循环障碍是脊髓组织发生中心性进行性变性坏死和神经功能丧失的重要原因。缺血低氧所致的钙离子超负荷、脂质过氧化、内啡肽和兴奋性氨基酸的释放等是继发性损害的病理基础。一般认为，脊髓损伤后灰质与白质的血管反应有所不同，白质的改变较轻且坏死较慢，灰质缺血高峰在伤后1-2h，白质则与3-6h。三七总苷具有改善微循环，增加血流量；扩张痉挛血管，阻断钙离子内流，抑制血小板聚集及抗脂质过氧化作用。经三七总苷治疗，伤区脊髓血管栓塞减轻，白质大部分留存，毛细血管增生活跃，继续供给了神经组织血运，防止和减轻了继发性损害，有效地保护了损伤区的脊髓神经组织三七总苷对脊髓微循环障碍的改善，为白质存活创造了条件，促进神经功能的恢复。

11.2 龟板口服液 龟板为中医临床治疗脊髓损伤性截瘫的常用中药。实验表明龟板能促使受损伤脊髓神经上皮干细胞蛋白表达增强，对成年神经干细胞有较强的增殖作用。

11.3 汉防己碱 汉防己碱是中药防己的有效成分，是一种天然的非选择性钙通道阻滞药，又是钙调蛋白的拮抗药，具有广泛的药理作用。近年来研究发现，汉防己碱还是一种广谱抗炎药物，可抑制多种炎症递质如PAF、LTs、组胺、TNF、IL-1的产生。能抑制多种途径的自由基的产生。并有报道其本身具有清除自由基的作用。能明显增加缺血脑组织SOD含量，减少MDA含量，对脑组织缺血有保护作用。汉防己碱治疗急性脊髓损伤的作用机制可能为：①阻断血管平滑肌上电势依赖性钙离子通道及受体操纵型钙离子通道，使血管平滑肌舒张；同时，汉防己碱能稳定TXA2/PGI2的比值，使微循环处于开放状况，从而减轻了急性脊髓损伤后微循环障碍；②汉防己碱还能通过多种途径抑制自由基的生成，并能增加SOD含量，加强对自由基的清除能力，明显减少损伤区脊髓组织中MDA含量，从而稳定了生物膜性结构；③钙超载可激发多种途径的病理生理反应，汉防己碱能通过稳定生物膜，清除自由基，改善局部微循环，抑制钙通道的开放，从而预防钙超载的发生，阻断了继发性损伤的链式反应。该实验证实汉防己碱能通过多个环节发挥其治疗急性脊髓损伤作用，但确切作用机制和最佳给药时间及剂量尚不清楚。

11.4 人参皂苷 人参皂苷治疗急性脊髓损伤的机制可能与以下几点有关：①强心，增加心排血量，扩张血管，降低总外周阻力，改善为循环及组织能量代谢；②提高组织抗低氧能力；③抑制血小板聚集，影响前列腺素（PGs）代谢，降低TXA2/PGI2比值；④钙离子拮抗作用。其中以①③④点最为重要。

总之，近年脊髓损伤的药物治疗已经取得了较大的进步，随着对急性脊髓损伤病理生理机制的逐渐阐明，针对急性脊髓损伤不同发病原因和不同机制的药物正被逐步开发和应用。药物治疗脊髓损伤有着广阔的前景，随着分子生物学和相关学科的进步，脊髓损伤的治疗一定会有突破性的进展。

—摘自《医药导报》2010年3期