１例复杂性尿路感染的药学监护及用药分析

抗感染治疗中，如何选择和调整抗菌药物仍是治疗中的重点。目前我们国家虽然颁布一些法规和《抗菌药物临床应用指导原则》等，但仍存在一些不合理用药现象。如何合理用药，更好的利用医药资源，是目前医药工作者关注的问题。复杂性尿路感染为泌尿系统的常见的疾病，治疗上并不困难，而近年来致病菌耐药性却不断增加。国内外一些文献报道在尿路感染中产ESBLs大肠埃希菌，MRSA和VRE等耐药菌的检出率逐年增加，致使对喹诺酮类、β－内酰胺类、氨基糖苷类、磺胺类等抗菌药物的敏感性下降，给临床治疗增加了困难。而这种现象与医疗、环境和生活中抗菌药物的不合理使用有一定的相关性。本文以１例复杂性尿路感染为例，讲述和探讨临床药师参与临床治疗的实践活动。

１ 病历摘要

患者，女，46岁，身高158ｃｍ，体重42ｋｇ，患者主因间断发作尿频、尿急、尿痛５年，加重１个月入院。患者５年前开始间断发作尿频、尿急、尿痛，曾在外院诊断“泌尿道感染，泌尿道结石”，给予抗感染治疗后好转。１个月前开始尿频、尿急、尿痛，伴发热，体温：38.9℃。当即到某医院就诊，诊断为：“泌尿道感染，泌尿道结石”，尿培养曾发现细菌、真菌（具体不详），先后给予卡泊芬净、美罗培南＋奥硝唑等抗真菌和抗感染治疗１个月，症状和体征无明显好转，并出现血糖升高，转氨酶升高，肾功能不全。为进一步诊治于２０１０年７月２１日收入我院治疗。患者自发病以来，体质量无明显下降。患者１９９３年患“肾小管酸中毒”，１９９４年患“结缔组织病即干燥综合征合并类风湿”，曾用激素治疗（具体不详），２００５年曾有药物诱发癫痫，以上疾病目前病情平稳。２０１０年６月患“慢性肾功能不全”。无烟酒不良嗜好，曾有青霉素过敏史。入院查体：Ｔ３６．８℃，Ｐ８１ｂｐｍ，Ｒ１８ｂｐｍ，ＢＰ１２０／７０ｍｍＨｇ，双肾区扣痛（＋），耻骨上压痛（＋）。

入院诊断：泌尿道感染；泌尿道结石；胸腔积液。

２ 临床诊疗过程

患者入院后完善相关检查，首先给予清洁中段尿培养后，同时做头孢唑林皮试（－），给予头孢米诺１．０ｇ，ｉｖ．ｇｔｔ，ｑ１２ｈ抗感染治疗以及患者教育。７月２２日患者体温升至４０．１℃，留取血培养后，给予退热处理，体温下降，但此后２ｄ体温仍波动在３８．５℃左右，患者仍有尿路刺激症状。７月２４日停用头孢米诺，换为美罗培南０．５ｇ，ｉｖ．ｇｔｔ，ｑ１２ｈ抗感染治疗；患者血常规示：ＨＧＢ７９ｇ•Ｌ－１，同时给予琥珀酸亚铁（速力菲）０．２ｇ，ｐｏ，ｔｉｄ＋促红细胞生成素（ＥＰＯ，益比奥）３０００ＩＵ，ｉ．ｈ，ｂｉｗ进行矫正贫血治疗。７月２６日患者仍有尿路刺激症状；血培养：白色假丝酵母菌；无细菌和厌氧菌生长；药敏结果：氟康唑（ｓ），伊曲康唑（ｓ），伏立康唑（ｓ），两性霉素Ｂ（ｓ），氟胞嘧啶（ｓ）；根据血培养结果停用美罗培南，换为头孢唑肟１．０ｇ，ｉｖ．ｇｔｔ，ｑ１２ｈ抗菌治疗；根据药敏试验结果给予氟康唑２００ｍｇ，ｉｖ．ｇｔｔ，ｑｄ（首剂加倍）抗念珠菌治疗；同时琥珀酸亚铁剂量减半治疗，改为０．１ｇ，ｐｏ，ｔｉｄ。此后几日体温仍波动在３７．０℃左右，７月３０日体温为３７．５℃，并有上升趋势，风湿科会诊为肾小管酸中毒史，结缔组织病。随后停用头孢唑肟，换为美罗培南０．５ｇ，ｉｖ．ｇｔｔ，ｑ１２ｈ抗菌治疗，继续氟康唑抗真菌治疗；同时给予碳酸氢钠１．０ｇ，ｐｏ，ｔｉｄ碱化尿液；给予叶酸１０ｍｇ，ｐｏ，ｔｉｄ，并联和琥珀酸亚铁和ＥＰＯ治疗贫血。８月１０日患者自诉尿路不适，右侧腰痛，停用美罗培南和氟康唑抗感染药物治疗，复查尿常规，尿细菌培养，尿真菌涂片及培养，并进行泌尿科Ｂ超检查。此后３ｄ患者发热，体温最高为３９．３℃。８月１２日根据患者症状、体征和检查结果继续原来的抗感染药物治疗，同时建议患者排石祛除感染因素。８月１３日氟康唑剂量由２００ｍｇ，ｑｄ调整为４００ｍｇ，ｑｄ，其余治疗维持不变；并嘱患者多饮水不憋尿，建议患者适时更换Ｄ－Ｊ管。８月１６日患者体温正常，无明显的尿路刺激症状。８月２０日患者无尿路刺激症状，体征（－）。因患者近期不更换Ｄ－Ｊ管，故可出院，出院后门诊复查，患者未带药。嘱患者出院后应定期监测肝、肾功能；多休息，多饮水，加强局部卫生。

３ 用药分析

３．１ 抗菌药物选择 经验治疗：在病原菌没有培养结果或培养之前，如何选择合适的抗菌药物是经验治疗的特点和重点。此病例的患者有尿路多发结石，Ｄ－Ｊ置入术后，合并有导致全身免疫力异常的结缔组织病，根据复杂性尿路感染的临床诊断指标，此患者的复杂性尿路感染诊断明确，但这类感染的致病菌多为耐药菌株，较难治愈，对肾功能损害的危险性随时间延长也明显增加。下面就本例患者的抗菌药物经验选择作一探讨：此患者入院后给予清洁中段尿培养，且在药敏试验结果报告之前根据其疾病特点，常见的耐药菌和北京地区的流行情况选择了对产酶耐药的大肠埃希菌较为敏感的头霉素类头孢米诺（敏感性约７０％），治疗３ｄ后，患者体温波动且有上升趋势，因此换为较高级别的碳青酶烯类美罗培南（敏感性约９０％），且因患者合并有念珠菌菌血症，而由美罗培南降级换为三代头孢唑肟（敏感性约５０％），因疗效不佳，继续换为美罗培南抗菌治疗。从上述经验治疗选择抗菌药物中，认为在本院范围内可选择的敏感的抗菌药物种类中，选择较为合理，且符合抗菌药物治疗原则。而在治疗１个月期间尿培养一直阴性，但多次检查仍有白细胞尿存在，考虑患者存在其他感染因素，而导致的疗效不佳。

目标治疗：根据药敏试验结果选择具有针对性的窄谱抗菌药物。此例患者有尿路结石，Ｄ－Ｊ管置入术后，且存在导致在免疫力低下的疾病，近期１个月使用广谱抗生素，均为真菌感染的易感因素。而念珠菌为酵母样真菌，是机体深部真菌感染中常见的病原体。患者既往有真菌尿感染史，且目前抗感染治疗疗效不佳，因此不排除有念珠菌感染可能，需要进行真菌培养。入院后（７月２６）真菌血培养提示：白色假丝酵母菌。药敏：氟康唑（ｓ），伊曲康唑（ｓ），伏立康唑（ｓ），两性霉素Ｂ（ｓ），氟胞嘧啶（ｓ）；１－３－β－葡聚（＋）（８．２，８．１１）。患者念珠菌菌血症感染成立。根据指南中推荐非中性粒细胞缺乏成人患者治疗方案可选择氟康唑或棘白菌素类治疗，而患者近期无唑类药物治疗史，所以根据药敏结果选择氟康唑治疗比较合理。而患者在院外住院期间，曾尿培养为真菌（具体不详）给予卡泊芬净治疗，属于不合理用药。因为卡泊芬净等棘白球菌属在尿中药物浓度低，一般不用于治疗真菌尿路感染。此患者真菌尿路感染控制不佳，且存在多种真菌易感因素，所以患者的念珠菌菌血症不能排除为上行感染引起的。

因此在抗菌药物选择，尤其在经验性治疗时，应根据当地的流行病原菌、耐药情况和药敏情况，以及患者既往用药史、病情和抗菌药物的药效和药动学选择较为敏感的抗菌药物。

３．２ 抗菌药物调整 在抗感染治疗中一般应根据临床疗效、检查指标和患者耐受性等综合情况考虑是否调整抗菌药物。

在第１次抗菌药物调整：使用美罗培南治疗２ｄ后，因为患者血培养提示真菌感染，而停用美罗培南，改为头孢唑肟抗菌治疗。因医师考虑碳氢酶烯类可能加重菌群失调而进行抗菌药物调整。但目前患者使用抗真菌药物治疗，考虑频繁换药治疗可能增加细菌的耐药性，因此药师不建议频繁换药治疗。

在第２次抗真菌药物调整：患者给予氟康唑２００ｍｇ，ｉｖ．ｇｔｔ，ｑｄ（首剂加倍）治疗２周，患者仍有发热，根据指南推荐一般剂量为８００ｍｇ，ｑｄ，而目前患者使用氟康唑２００ｍｇ，ｉｖ．ｇｔｔ，ｑｄ，综合考虑患者的肾功能情况剂量调整为４００ｍｇ，ｉｖ．ｇｔｔ，ｑｄ治疗７ｄ后，患者血培养（－）。因此如何选择有效治疗剂量决定着临床治疗成败。

３．３ 抗菌药物疗程 抗菌药物的疗程影响疗效、细菌的耐药性和不良反应的发生率，疗程不足导致疗效不佳甚至治疗失败，同时也增加了复发的机率；疗程延长增加细菌的耐药性以及不良反应的发生率，同时也浪费医疗资源。如何选择合适的抗感染疗程一直是医师和药师关注的重点。

此例患者抗菌治疗４周后症状好转，而根据《抗菌药物临床应用指导原则》复杂性尿路感疗程为一般２周左右。因为患者存在尿路结石感染因素，但因体质较差，近期内不能

耐受碎石治疗，导致抗菌疗程延长，从而增加了不良反应的发生和致病菌的耐药性。因此建议尽可能祛除感染因素，例如可以择期排石，这样不仅可以增强抗菌药物疗效和减少不良反应，而且还降低细菌耐药性和医疗资源的浪费。

患者在进行抗真菌治疗中使用氟康唑４００ｍｇ，ｑｄ治疗７ｄ，血培养阴性且临床症状缓解，但因患者的转氨酶升高和出院的影响，无法在严密监测肝功基础上继续氟康唑治疗，从而中止维持治疗。念珠菌菌血症疗程为血培养阴性且临床症状缓解后维持２周，因此此例患者存在疗程不足的问题，建议患者出院后应复查肝功，进行血、尿培养，综合考虑决定是否继续抗真菌治疗。

３．４ 不良反应 患者在使用氟康唑剂量加倍治疗７ｄ后，８．２０日肝功检查：ＡＬＴ１５ＩＵ•Ｌ－１，ＡＳＴ２７ＩＵ•Ｌ－１，而在剂量加倍之前８．１１日 肝 功 检 查：ＡＬＴ７１ＩＵ•Ｌ－１，ＡＳＴ１１７ＩＵ•Ｌ－１，而其他的合并药物治疗前后未见改变；文献资料报道过氟康唑可以使转氨酶升高，多数为一过性的，停药后可恢复；而患者出院后未观察到停药后的恢复情况。因此判断转氨酶升高与氟康唑剂量加倍相关，建议患者使用葡醛内酯保肝治疗，并定期复诊。因此在临床上使用氟康唑时应询问患者用药史，尤其在大剂量、长期使用并合有其他致肝毒性的药物时，此外应结合患者的病理和生理状况尤其是肝肾功能不全以及特殊人群时，应调整剂量并定期监测肝、肾功能。

３．５ 患者教育 针对尿路感染复发率高的特点，如何开展和进行有效的患者教育引起医药工作者的关注和重视。目前针对尿路感染的患者教育如下：（１）注意休息，坚持每天多饮水，定时排尿；（２）注意阴部的清洁，尤其是女性，在月经、妊娠和产褥期更应注意加强个人卫生；（３）在必须使用尿路器械时，务必要严格无菌操作；（４）对于与性生活有关的反复发作的尿路感染，可于性生活后立即排尿，并按常用量服用每周３次广谱抗生素进预防；（５）加强自身锻炼，从整体上提高机体的免疫能力等。

４ 小结 尿路感染是临床常见的感染之一，几乎所有女性在其一生中都罹患过不同程度的泌尿系感染，目前因为临床医生和个人的重视程度不够，因而使许多病人仅仅由于患有泌尿系感染而最终引起肾功能损伤乃至肾功能衰竭的结局。在２０世纪８０～９０年代，我国肾功能衰竭的原发病中，慢性肾盂肾炎仍占有相当大的比例。事实上，如果对泌尿系感染给予及时的诊断，并实施正确而规范的治疗，完全可以避免肾功能的受累。尤其是因并存泌尿系统结构或功能异常的复杂性尿路感染，常为耐药的致病菌，临床治疗相对困难，且复发率高。因此应尽量祛除或改善感染因素，同时给予规范抗菌治疗。作为尿路感染的并发症念珠菌菌血症的发病率不断上升，致病念珠菌种类的分布也正在发生变化，耐药菌株不断出现，提示在积极治疗念珠菌菌血症的同时，也应注意大剂量应用抗真菌药物可能带来的不良后果。

--摘自《中国医院药学杂志》2011年第18期