发布时间：2006-6-5内容提要

美国FDA黑框警告吡美莫司和他克莫司的致癌风险

美国FDA建议限制抑肽酶的使用

加拿大卫生部警告磷酸钠口服溶液致肾功能衰竭的风险

加拿大卫生部警告与马来酸罗格列酮片相关的眼科疾病

加拿大卫生部警告与加替沙星有关的血糖改变

美国FDA黑框警告吡美莫司和他克莫司的致癌风险

2006年1月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准两个治疗湿疹的外用药――吡美莫司乳膏（商品名：Elidel）和他克莫司软膏（商品名：Protopic）更新说明书。说明书上将会加入一个关于潜在癌症风险的黑框警告，同时还会分发一份患者《用药指南》（Medication Guide）,以确保使用这两个处方药的病人了解此风险。新的说明书还建议这两个药品作为二线治疗药使用，且不用于2岁以下儿童。

湿疹（eczema）或特应性皮炎(atopic dermatitis)是婴幼儿最常见的皮肤疾患之一，在儿童人群中的发病率为10-15％。特应性皮炎的病因不明，与过敏和免疫介导因素有关。患者症状为皮肤慢性瘙痒、干燥、发红以及由于搔抓而引起的皮损。药物的作用机制尚未明确，但两药对机体免疫系统的影响是不同的。

2005年3月，FDA曾发布了一则公共卫生忠告，告知这些药品可能的癌症风险（见《药物警戒快讯》2005年第2期）；同时，FDA称将要求企业修改说明书来警告此风险。接受这些药品治疗的病人有极少数的癌症病例（如皮肤癌和淋巴瘤）报道，但药品与癌症之间的因果关系尚未确定。

黑框警告称这些药品的长期安全性尚未确定。虽然两个药品生产厂商正在开展临床试验来解答关于癌症风险的问题，但研究得出结论还需要很多年。在此期间，正确使用这些药品将是有益的。例如，当其他外用处方药无效或不适用时，用这两个药品可能是有效的。这些药品应用于短期治疗，如果病人需长期治疗，应在上次治疗结束一段时间后再重复使用。如果症状恶化、发生感染或治疗6周症状无改善，建议患者咨询医生。

《用药指南》将会向患者提供如何安全使用这些药品的相关信息。药师向患者发药时应提供此指南。

Elidel软膏由诺华公司生产，Protopic 软膏由Astellas公司（即以前的藤泽药品有限公司）生产。

（FDA网站）

u 编者提示：

1、诺华公司的吡美莫司乳膏于2005年9月在我国批准进口，商品名：爱宁达。该产品说明书已在[注意事项]下加入关于恶性肿瘤的报告和相关信息，且批准的适应症人群是无免疫受损的2岁及2岁以上患者。

2、Astellas公司的他克莫司软膏2005年4月在我国进口上市，商品名：普特波。公司称拟采取相关措施保证医生和患者了解此信息，如致医务人员和患者的信，在网站上介绍产品安全性，拟修改和补充中文说明书等。

3、国家药品不良反应监测中心数据库中未检索到两产品的癌症病例报道。

美国FDA建议限制抑肽酶的使用

2006年1月26日，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了Mangano等人的一篇文章，报道了抑肽酶注射液（商品名：Trasylol，拜耳公司生产）与进行冠状动脉搭桥术（或称为冠状动脉旁路移植术，CABG）病人发生严重肾毒性和缺血性疾病（心肌梗死和中风）的相关性。Karkouti等人在另一家杂志《输液》（Transfusion）网络版（2006年1月20日）上也发表文章说，在进行心脏体外循环手术的病人中发生的肾毒性与抑肽酶的使用存在相关性。美国食品药品监督管理局（FDA）已就此事于2月8日发布公共卫生忠告，称正在对抑肽酶的文献、上市后监测报告进行评价，以决定是否要更改产品说明书或采取其他措施。

《新英格兰医学杂志》报道的这项针对冠状动脉搭桥术病人的观察性研究发现，病人使用抑肽酶（Trasylol）导致严重肝毒性、心脏病发作、中风的发生率比用其他预防出血的药物（如胺基己酸、氨甲环酸）治疗或不用药物治疗要高。《输液》杂志报道的也是一项观察性研究，发现抑肽酶的使用增加了肾功能衰竭的风险。两项研究都存在局限性，即病人接受抑肽酶治疗或其他治疗不是随机分配的，而是由医生来选择的，因此那些接受抑肽酶治疗的病人出现严重不良反应的风险一开始就可能要高一些，而这种可能性使对抑肽酶评价很难得到直接的结论。研究得出的其他结论包括，接受高剂量抑肽酶的患者发生不良事件的风险比接受低剂量抑肽酶者要高。

在上市前的临床研究中，共纳入了约3000名进行冠状动脉搭桥术的病人，随机分组使用抑肽酶或者安慰剂。研究得出的结论是：严重的肾毒性和心血管不良反应的风险在使用抑肽酶和安慰剂的两组病人中较为类似。

FDA向医药卫生人员和患者提出以下的建议：

医生应该对使用抑肽酶的患者进行认真监测，以防发生毒性反应，尤其是肾脏、心脏和中枢神经系统的毒性。发现不良反应立即向生产商或FDA报告。

医生应该考虑限制抑肽酶的使用，如仅用于临床治疗中必须减少出血或使用抑肽酶的效益大于风险的情况。

FDA将与发表研究结果的作者以及抑肽酶的生产商合作，对在冠状动脉搭桥术中使用抑肽酶的风险与效益进行评价。此外，FDA计划在年内召开咨询委员会会议，讨论该药的利弊。

抑肽酶是美国FDA 批准用于预防CABG病人术中出血的唯一药品。抑肽酶通过抑制纤溶酶的活性保护血小板，从而达到止血的目的。

（FDA网站）

u 编者提示：

1、据查阅SFDA网站，拜耳公司的抑肽酶未在我国批准；SFDA批准了53个抑肽酶产品的国内生产文号。

2、据“网易”报道：在《新英格兰医学杂志》上发表的研究结果表明，心脏搭桥手术中使用抑肽酶止血，病人肾衰竭或中风的发生风险比使用其他药增加一倍，以后出现心肌梗塞或心力衰竭的可能性会增加55％。

3、目前注射用抑肽酶说明书中的不良反应已包括肾功能衰竭和心肌梗塞，但在心肌梗塞项下注明：在所有进行手术的病人使用本品和安慰剂在心肌梗塞发生率的报道上没有显著差异。（据辽宁卫星制药厂注射用抑肽酶说明书）

4、据检索国家药品不良反应监测中心数据库，有关抑肽酶的不良反应报道多为过敏反应，如皮疹、荨麻疹、胸闷、呼吸困难、低血压、过敏性休克等。有一例报道在体循环手术过程中用药20分钟后出现血压进行性下降、水钠潴留，最终多器官功能衰竭而死亡。

加拿大卫生部警告磷酸钠口服溶液致肾功能衰竭的风险

2005年12月7日，加拿大卫生部与强生-默克合资公司（Johnson & Johnson－MERCK Consumer Pharmaceuticals）共同发布信息，警告与磷酸钠口服溶液（商品名：Fleet® Phospho-Soda®）相关的肾功能衰竭。

磷酸钠口服溶液一般被用于手术前、结肠镜检查和其他肠检之前肠道的清洗。这种产品低剂量时也会被用于缓解偶发性便秘。《新英格兰医学杂志》等期刊发表的3篇论文，报道了7例与磷酸钠口服溶液（Fleet® Phospho-Soda®）或其他口服磷酸盐制剂相关的肾钙沉着症致肾功能衰竭[1-3]。其中6例有高血压，这些高血压患者多数正在服用ACE抑剂、血管紧张素受体抑制剂或利尿剂等降压药物；1例有甲状旁腺功能亢进的禁忌症，1例为过量使用。此外，上市后自发报告中也发现30例急性肾小管钙化致肾功能衰竭的报告。

基于这些已经获得的信息，加卫生部向医疗卫生人员发布了使用磷酸盐口服溶液的警告：

在使用口服磷酸钠制剂的患者中观察到肾小管钙化引起急性肾功能衰竭的报道。

有明显肾功能损伤、以前发生过电解质紊乱、使用可导致电解质紊乱药物的患者慎用，老年人和体虚者慎用。

补充足够的水分对安全和有效使用磷酸盐肠清洁剂十分重要。

利尿剂等药物可加重肠清洁剂对血容量的耗竭。

在给患者的警告中，要求使用磷酸盐清洗肠道只能在医生的指导下才可进行；使用磷酸盐清洗肠道时，要服用大量的水（也由医生指导）；偶尔使用磷酸盐口服溶液缓解便秘症状时，不要超过推荐剂量。

强生-默克合资公司已经发出告医疗卫生人员的信，并正与加拿大卫生部协商修改说明书事宜。

参考文献：

1. Desmules S, Bergeron MJ, Isenring P. Acute phosphate nephropathy and renal failure. N Engl J Med 2003; 349: 1006-1007.

2. Markowitz GS, Nasr SH, Klein P, et al. Renal failure due to acute nephrocalcinosis following oral sodium phosphate bowel cleansing. Hum Path 2004; 35 (6): 675-684.

3. Markowitz GS, Whelan J, D'Agati VD. Renal failure following bowel cleansing with a sodium phosphate purgative. Nephrol Dial Transplant 2005; 20; 850-851.

（加拿大卫生部网站）

加拿大卫生部警告与马来酸罗格列酮片相关的眼科疾病

2005年11月20日，加拿大卫生部与葛兰素史克公司共同发布信息，警告与马来酸罗格列酮片（商品名：Avandia）、马来酸罗格列酮与二甲双胍盐酸盐复方片（商品名：Avandamet）相关的眼科疾病――黄斑水肿。

在加拿大，罗格列酮及其与二甲双胍的复方制剂被用于Ⅱ型糖尿病的治疗。上市后罕见的严重不良事件报告发现，一些病人在使用上述药物后，出现黄斑水肿，引起视觉损害，或原有的黄斑水肿加重。停药后，一些病例的病变加重或消退。大多数病例中还报告了液体潴留、外周水肿或体重增加。在这些病例中，有些是单独给予罗格列酮、有些与其他抗糖尿病药联合使用。

黄斑水肿倾向于发生在有糖尿病性视网膜变性、糖尿病性高血压和/或血糖控制不稳定的患者身上。

对服用马来酸罗格列酮片或马来酸罗格列酮与二甲双胍盐酸盐复方片的患者，加拿大卫生部提出了以下建议：

如果发现有以下视力障碍应该去看眼科医生：视物模糊或变形，对颜色的敏感性下降和/或适应黑暗的能力下降。

已经被诊断为黄斑水肿或糖尿病性视网膜病的患者，应该与医生商量是否还应该继续服用这些药品。

在和医生商量之前不要随意停药，因为这样可能会因为血糖升高而导致许多问题的发生。

应该将定期的眼科检查作为糖尿病治疗计划的一部分。

葛兰素史克公司将修改产品说明书。加卫生部也将审查类似抗糖尿病产品的更新信息。

（加拿大卫生部网站）

u 编者提示：葛兰素史克（天津）有限公司的马来酸罗格列酮在我国上市，商品名：文迪雅。葛兰素史克公司的复方马来酸罗格列酮（马来酸罗格列酮2mg/盐酸二甲双胍500mg）2004年在我国进口注册。截至目前，国家药品不良反应监测中心数据中未检索到马来酸罗格列酮（文迪雅）有黄斑水肿的报告。

加拿大卫生部警告与加替沙星有关的血糖改变

2005年12月19日，加拿大卫生部与百时美施贵宝公司共同发布有关加替沙星（gatifloxacin，商品名：Tequin)的安全性信息。

加卫生部在上市后监测中发现了与加替沙星（Tequin）相关的低血糖症和高血糖症的严重不良事件报告。这些不良事件很少是致命的。在多数病例中，病人存在其他疾病，并服用了相关药物，可能导致血糖的异常，且有一些死亡报告。

糖尿病患者和一些患有未确诊性糖尿病、年龄相关性肾功能减退、隐匿性疾病和/或服用一些与血糖代谢异常有关药物的老年人（>75岁），存在发生严重的高血糖症或低血糖症的特殊的危险。然而，低血糖症和特殊的高血糖症也可能发生在一些没有任何糖尿病史的患者身上。

加卫生部建议，当加替沙星用于糖尿病病人时，应严格监控血糖。在用药的头3天尤其应注意监测低血糖的症状和体征；3天后（大部分出现在治疗后第4天到第10天之间）应注意监测高血糖的症状和体征。如果出现高血糖症或低血糖症，应采取相应的治疗措施，并且停止使用加替沙星。

（加卫生部网站）

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心