非甾体抗炎药与麻醉药的相互作用

超前镇痛是指在外周伤害性刺激之前，联合应用不同作用机制的镇痛药物或不同的镇痛方法，以获得更好的镇痛效果，同时降低不良反应。近年来，非甾体类抗炎药( Non-steroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs)广泛用于术后镇痛，具有减少阿片类药用量、减轻其不良反应、促进术后胃肠功能恢复等作用。因此，NSAIDs可能与麻醉用药存在一定的相互作用，影响麻醉进程。本文主要从药效动力学和药代动力学方面阐述NSAIDs与各类麻醉药的相互作用。

1与阿片类药物的相互作用

阿片类药物主要用于治疗术后剧烈疼痛，其与中枢神经系统和其他组织中的特异受体结合，活化的阿片受体可抑制其突触前的释放和抑制兴奋性神经递质的突触后反应。阿片类药物的最大效应主要在中枢神经系统。NSAIDs通过抑制环氧化酶( Cyclooxygenase，COX)的表达，减少外周和中枢的前列腺素( Prostaglandin，PG)合成，缓解疼痛，发挥外周和中枢双重作用。

1. 1减少阿片类药物的用量 NSAIDs中的许多药物与阿片类药物存在强度不同的相互作用。酮咯酸是一种具有强力镇痛、温和抗炎的非甾体抗炎镇痛药。Grass等观察20例前列腺电切术患者，术后每6 h肌肉注射酮咯酸30 mg，可减少硬膜外芬太尼用量约40%。Joshi等观察119例腹腔镜下胆囊切除术的患者，术后每12h静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，减少患者自控镇痛芬太尼用量约21%。氟比洛芬酯为非选择COX抑制剂，以脂质微球为载体，选择性聚集在手术切口、肿瘤部位和血管损伤部位，具有靶向作用。临床观察发现，超前应用氟比洛芬酯并不影响雷米芬太尼复合麻醉的术后苏醒，而且苏醒期镇痛良好，减少不良反应和无呼吸抑制。以上研究均表明，非甾体抗炎药与阿片类药物联合应用，可以增强其镇痛效应，减少用量。

1. 2减少阿片类药物的不良反应 NSAIDs与阿片类药物的相互作用还表现在可以减少阿片类药物的不良反应。阿片类药物用于术后镇痛常发生恶心呕吐、昏睡、呼吸抑制以及胃肠和膀胱功能障碍等。一项荟萃分析表明，NSAIDs减少术后恶心呕吐的发生率为30%，其中单纯减少恶心呕吐的发生率分别为12%和32%，可能与减少吗啡的用量相关，约30%～50%。但NSAIDs对吗啡引起的皮肤瘙痒、尿潴留和呼吸抑制无影响。静脉应用阿片类药物可能抑制胃肠蠕动，影响术后胃肠功能的恢复。Xu等研究20例结直肠癌手术患者术前30min和切皮后6h静脉注射1mg/kg氟比洛芬酯，术后应用芬太尼硬膜外自控镇痛，发现氟比洛芬酯可以促进开腹手术术后的胃肠蠕动，第一次排气和肠蠕动时间分别提前12 h和18 h，这可能与抑制细胞因子IL-6和IL-8的释放有关。

1. 3对芬太尼切皮刺激不产生体动的半数血浆有效浓度( Cp50incision)的影响 NSAIDs可以减少术后镇痛阿片药的用量，但是否影响麻醉中阿片药的用量，一直是研究的重点之一。丙泊酚复合芬太尼麻醉术中常发生体动，临床上常增加丙泊酚或芬太尼的用量来解决这一问题，但同时也对循环和呼吸系统造成了较大的影响。Cp50incision是指芬太尼切皮刺激不产生体动的半数血浆有效浓度。Kodaka等研究54例腹腔镜妇科手术患者，切皮前15 min静注氟比洛芬酯1 mg / kg，可降低丙泊酚麻醉下芬太尼的Cp50incision( 1. 51 ng/mL)约33%，说明氟比洛芬酯可减少芬太尼的用量。

2与吸入麻醉药的相互作用

2. 1 NSAIDs与阿片类药物复合应用对吸入麻醉药的影响 NSAIDs能加强阿片类药物降低吸入麻醉药的肺泡最低有效浓度MAC，不同种类的NSAIDs差别较大。Benito等观4种NSAIDs和120μg /( kg·h)的瑞芬太尼对七氟醚麻醉大鼠MAC的影响，发现静脉注射醋氨酚300 mg / kg、安替比林15 mg /kg、酮洛芬2 mg /kg和帕瑞昔布30mg /kg 4种药中，只有醋氨酚明显加强瑞芬太尼降低MAC的作用，其余3种药没有作用。Santos等用大鼠研究NSAIDs(阿司匹林和美洛昔康)和吗啡对异氟烷MAC的影响，发现单独应用吗啡可降低异氟烷MAC 13. 46%，单独用阿司匹林和美洛昔康不影响异氟烷的MAC;吗啡加阿司匹林降低23. 71% MAC;吗啡加1 mg /kg或3 mg /kg美洛昔康分别降低12. 82% MAC和12. 18% MAC，与单独应用吗啡对MAC的影响相似。由此可见，NSAIDs对阿片类减少吸入麻醉药MAC有增效作用，但各药物间差异较大，而单独应用NSAIDs对吸入麻醉药MAC的影响甚微。

2. 2 NSAIDs单独使用对吸入麻醉药的影响 MACBAR ( The minimum alveolar concentrationw hich block the adrenergic response to a noxiousstimulus)是阻滞肾上腺素能反应的最低肺泡气浓度，反应药物的抗应激反应作用，其数值常常大于吸入麻醉药的MAC。有研究发现，氟比洛芬酯和帕瑞昔布钠分别降低七氟烷MACBAR约28%和18%，氟比洛芬酯明显强于帕瑞昔布钠，但均弱于利多卡因( 42%)。说明NSAIDs可以抑制切皮引起的应激反应，具有抗感觉伤害作用。氟比洛芬酯除具有靶向作用外，药物易于跨越细胞膜，有显著的速效镇痛效应;而帕瑞昔布钠是COX-2选择性抑制剂，在体内经肝脏酶水解，迅速转化为有药理活性的伐地昔布，发挥镇痛作用。可能是由于氟比洛芬酯的靶向性和酯微球包裹易吸收的特点，使其镇痛作用比帕瑞昔布钠更强。

3与静脉麻醉药的相互作用

3. 1对丙泊酚药代动力学及药效动力学的影响 丙泊酚是一种临床常用的静脉麻醉药。在患者静脉注射丙泊酚2 mg /kg后，1 h静脉注射帕瑞昔布40 mg，观察其对药代动力学及药效动力学的影响。结果表明，40 mg帕瑞昔布并不影响丙泊酚的血浆浓度、清除率及患者BIS值，说明帕瑞昔布对丙泊酚药代动力学及药效动力学没有影响。Yang等研究证明，静脉注射丙泊酚对肝实质细胞内的细胞色素P450 3A4活性有抑制作用，且呈剂量依赖性。Court等研究表明，细胞色素P450 2B6和2C9与丙泊酚和不同个体肝微粒体内不同的羟化有关。帕瑞昔布的活性成分伐地昔布是由P450 3A4和2C9氧化催化，氟比洛芬酯是由CYP2C9氧化催化，因此，帕瑞昔布和氟比洛芬酯可能影响细胞色素P450，从而导致丙泊酚的体内蓄积和术后苏醒延迟。另外，CYP3A4的活性降低，可能导致内源性物质包括胆固醇、胆汁酸、性激素和糖皮质激素灭活，从而引起肝脏疾病患者更广泛的病理生理的变化，反过来也会影响麻醉药物的代谢。

3. 2对丙泊酚注射痛的作用 注射痛是丙泊酚麻醉中常见的不良反应之一。Fujii等研究不同剂量的氟比洛芬酯( 25、50和75 mg)对丙泊酚注射痛的影响，发现25 mg氟比洛芬酯对丙泊酚注射痛没有明显影响(发生率为70%)，而50和75 mg氟比洛芬酯明显降低丙泊酚注射痛的发生率，分别为47%和43%，而且在注射丙泊酚前，阻断血管后注射氟比洛芬酯，是防治丙泊酚注射痛的有效方法。

4与苯二氮卓类药物的相互作用

咪达唑仑是临床上常用的苯二氮卓类药物，它有较好的镇静和顺行性遗忘作用。咪达唑仑CYP3A4活性无影响，NSAIDs不会影响肝诱导酶对咪达唑仑的代谢。Ibrahim等研究帕瑞昔布对咪达唑仑药代动力学的影响，结果显示，帕瑞昔布不影响咪达唑仑的血浆浓度、清除率、半衰期及达峰时间等药代动力学参数，也不影响咪达唑仑的临床效应。因此，术前应用NSAIDs不影响咪达唑仑的镇静深度，也不会导致术后苏醒延迟。

5与抗呕吐药的相互作用

目前，非甾体抗炎药与抗呕吐药的相互作用仍存在争议。Bandschapp等研究发现，单独应用托烷司琼或对乙酰氨基酚都有镇痛效应，两者联合应用时则无镇痛作用，可能(托烷司琼或对乙酰氨基酚)诱发早期痛觉通路和对脊髓水平痛觉的负调控，这种作用类似于中枢敏感化，不仅与5-HT3受体，也与其他的痛觉传导通路及受体有关。但Minville等研究证明，醋氨酚100 mg /kg可以阻断骨折大鼠痛觉过敏的发生，起到镇痛作用，5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼不减弱醋氨酚的镇痛效应，认为醋氨酚镇痛作用与5-HT1B受体而不是5-HT3受体有关。Jokela等在妇科腹腔镜手术研究证明，昂丹司琼不阻断对乙酰氨基酚的镇痛效应。认为其原因有以下3点:实验室模拟的疼痛模型未造成组织损伤及没有脊髓后角5-HT输入的改变;在术后镇痛中，对乙酰氨基酚主要是通过抑制脊髓后角前列腺素的合成来发挥作用，而不是抑制5-HT通路。动物实验已证实，阿片类药物对5-HT通路有间接作用，可抑制伤害性刺激对5-HT通路的激发作用，所以阿片类药物与对乙酰氨基酚联合应用可以减少5-HT受体抑制剂对后者镇痛作用的影响。非甾体抗炎药与抗呕吐药在临床中的相互作用仍需进一步研究证实。

近年来，NSAIDs越来越广泛用于围手术期的多模式镇痛。其与阿片类药物联合应用可以减少其用量及副作用，促进术后胃肠功能恢复; NSAIDs还可以增强阿片类降低吸入麻醉药MAC的效应。因此，与各类麻醉药的相互作用也需要越来越深入的研究。

—摘自《实用药物与临床》2012年第6期