质子泵抑制剂与氯吡格雷药物相互作用研究进展

［摘要］对2010年Mdeline收载的关于质子泵抑制剂(PPIs)与氯吡格雷相互作用的研究文献进行综述分析，PPIs对氯吡格雷抗血小板聚集活性的影响与多个因素相关：氯吡格雷和阿司匹林合用时，PPIs与氯吡格雷之间无临床意义的药物相互作用；当单用氯吡格雷抗血小板聚集时，PPIs对其药效的影响显著，而且不同的PPIs之间的作用强度有差异；以微观指标(如ADP或花生四烯酸诱导的血小板聚集度)为标准，则氯吡格雷和PPIs之间存在不良药物相互作用，但以宏观指标(如一级事件发生率)为标准则无临床意义的不良药物相互作用；PPIs对氯吡格雷的影响与CYP2C19基因多态性有关：快代谢型患者PPIs对氯吡格雷的抗血小板聚集作用影响显著，慢代谢型无明显影响；与单用氯吡格雷相比，PPI +阿司匹林可以显著降低胃肠道出血事件，对心血管系统没有不良影响。因此，对于PCI术后短期内行氯吡格雷和阿司匹林双抗血小板聚集患者，临床可以根据情况选择任何一个PPIs;对于单用氯吡格雷抗血小板聚集的患者，应该首选与泮托拉唑合用；PPIs合用阿司匹林能有效抗血小板聚集，而且显著减少胃肠道出血事件，因此在必须应用PPIs的情况下，阿司匹林是氯吡格雷的一个有效替代药物。

［关键词］质子泵抑制剂；药物相互作用；基因多态性；宏观指标；微观指标

氯吡格雷吸收后约85%经酯酶代谢为无活性物质，15%经肝脏CYP2C19和CYP3A4酶代谢为活性物质，发挥抗血小板聚集作用(以下简称抗聚)。质子泵抑制剂( proton pump inhibitors，PPIs)能够减轻长期应用氯吡格雷或/和阿司匹林引起的胃肠道出血，在某些应急状态(如手术)也可以减少消化道出血，因此临床经常合用氯吡格雷和PPIs。PPIs可竞争性抑制CYP2C19而减慢氯吡格雷的代谢活化。研究显示，兰索拉唑体外对CYP2C19的抑制作用最强，泮托拉唑( Ki = 14-69μmol·L^－1)和雷贝拉唑( Ki = 17-21μmol·L^－1)抑制作用微弱，但是雷贝拉唑的硫醚代谢物对CYP2C19的抑制作用强( Ki =2-8μmol·L^－1)；奥美拉唑对CYP2C19的亲和力比对CYP3A4强10倍，埃索美拉唑( Ki = 8μmol·L^－1)的抑制作用弱于奥美拉唑。因此，理论上PPIs可能影响氯吡格雷的抗聚作用。这个观点最早是Gilard等于2006年提出，在2009年争论达到高峰，本文对2010年Medline最新收录的研究进行综述分析，供临床合用PPIs和氯吡格雷时参考。

1.氯吡格雷和阿司匹林合用抗血小板时其疗效不受PPI的影响

Ray等通过一个回顾性队列研究，考察了PPI和氯吡格雷合用与因胃肠道出血和严重心血管疾病入院的相关性。1999年至2005年期间因冠心病治疗出院后服用氯吡格雷的患者共20596例，其中7593例合用了PPI( 62%的患者应用泮托拉唑，9%患者应用奥美拉唑)。结果发现，与未用PPI组相比，合用PPI的患者调整后的因胃肠道出血再入院率降低50%，HR = 0.50 ( 95% CI，0.39- 0.65)。对于出血高危患者，PPI可以使每1000例患者年的再入院绝对减少28.5患者年( CI，11.7-36.9)。整个队列中合用PPI组发生严重心血管风险的HR = 0.99( CI，0.82-1.19)，而对于PCI支架植入术后患者合用PPI组发生严重心血管风险的HR =1.01( CI，0.76 -1.34)。提示对于严重冠心病患者接受氯吡格雷治疗时，合用PPI可以显著降低因胃肠道出血再入院风险，而PPI没有增加严重心血管事件的发生率。Ray的这个回顾性研究证实合用可以降低出血风险，虽然没有明确入组患者是否是双抗聚治疗，但是仍然没有发现合用PPIs和氯吡格雷会导致心血管事件的增加。

而此后数个研究结果发现，无论是以微观指标(如ADP诱导的血小板聚集、血栓弹力图和最大血小板聚集率)还是宏观指标(如支架内血栓形成、全因死亡率、急性冠脉综合征复发率或因心血管事件再入院率)，PPIs都不影响双抗聚患者的氯吡格雷的活性。Gremmel等通过230例血管成形术和支架植入术后应用氯吡格雷+阿司匹林双抗聚的冠心病患者，以ADP诱导的血小板聚集度为指标，考察了不同的PPI对氯吡格雷抗聚作用的影响。结果发现，合用PPI( n = 135)和不合用PPI( n = 95)两组间ADP诱导的血小板聚集度无显著性差异；而且，与不合用PPI的患者相比，泮托拉唑( n = 95)、埃索美拉唑( n = 22)、奥美拉唑( n = 9)和兰索拉唑( n = 9)对于ADP诱导的血小板聚集度的影响方面不存在差异。提示合用PPI不影响氯吡格雷和阿司匹林双抗聚作用，且不同的PPI之间没有差异。Sarafoff等通过一个回顾性的分析，考察了药物洗脱支架植入术后应用氯吡格雷和阿司匹林双抗聚治疗，合用PPI是否增加支架内血栓形成的危险。一级终点事件为30 d内发生支架内血栓，二级终点为死亡、血栓形成和心肌梗死。共3 338例患者入组，其中698例应用了PPIs。多因素分析发现，合用PPI治疗不是支架血栓形成或心肌梗死的独立因素，调整后的HR分别为1.8 ( 95% CI: 0.7- 4.7)和1.3( 95% CI: 0.8-2.3)。提示支架植入后双抗聚治疗的患者，合用PPI不是支架内血栓形成的独立预测因素。Bhatt等通过一个多中心随机安慰剂对照试验，考察了奥美拉唑对氯吡格雷和阿司匹林双抗聚情况下心血管事件的影响。所有患者在服用阿司匹林的基础上，随机合用氯吡格雷+奥美拉唑，或氯吡格雷+安慰剂。胃肠道一级终点是显性或阴性出血、症状性胃肠溃疡、糜烂、梗阻或穿孔；心血管一级终点事件是心血管原因死亡、非致死性心梗、血管再通术或卒中。后来试验由于资金问题被提前终止了。结果发现，有3873例患者随机入组，有3761例患者最后被分析。在6个月的观察期内，总共有51例患者出现了胃肠道事件，奥美拉唑组发生率为1.1%，安慰剂组为2.9%。奥美拉唑的危害比为0. 34( 95% CI为0.18-0.63；P <0 .001)；与安慰剂相比，奥美拉唑组上消化道显性出血率也明显降低(危害比为0.13，95% ci为0.03-0.56；p="0." 001)；109例患者出现了心血管事件，奥美拉唑组发生率为4. 9%，安慰剂组发生率为5. 7% (奥美拉唑危害比为0. 99；95% ci为0. 68-1. 44；p="0." 96)。两组之间在严重不良事件发生率方面无显著性差异，但是奥美拉唑组腹泻发生率高于安慰剂组。结果提示，在联用阿司匹林和氯吡格雷抗聚时，预防性应用奥美拉唑能减少上消化道出血，且与氯吡格雷不存在心血管方面的不良药物相互作用。tentzeris等考察了合用ppis和氯吡格雷对pci术后支架内血栓形成、急性冠脉综合征和死亡率的影响。2003- 2006年12月期间共有1210例pci术后接受氯吡格雷和阿司匹林双抗聚治疗的患者纳入本前瞻性注册研究，回顾性地将患者分为ppi组和无ppi组，随访( 7. 8±3. 63)个月。结果发现，两组之间在全因死亡率、心血管死亡率、急性冠脉综合征复发率和支架内血栓形成等指标方面没有差异，亚组分析发现，急性期pci或择期pci，药物洗脱支架或裸支架，糖尿病或非糖尿病患者，男性或女性，75岁以上或75岁以下，ppis都不影响上述亚组患者的最终结局。提示ppis不影响pci术后氯吡格雷+阿司匹林双抗聚治疗的结果，临床可以选择合用。cai等考察了不同ppis对氯吡格雷(和阿司匹林)抗血小板聚集作用的影响。60例住院行pci的患者随机接受奥美拉唑( 40 mg·d^－1)或泮托拉唑( 40 mg·d^－1)或安慰剂(对照组)，患者同时接受标准剂量的氯吡格雷+阿司匹林治疗，共30 d。通过血栓弹力图和最大血小板聚集率( MPAR)测定入院前1 d和入院后15 d，30 d凝血抑制百分率，记录主要的心血管和脑血管事件。结果发现，3组患者入院前1 d及治疗后15 d和30 d的凝血抑制百分率无显著性差异，与基线水平相比，15 d和30 d血小板抑制率升高，但MPAR降低，但15 d和30 d之间没有差异。3组之间严重心脑血管事件发生率没有差异，与对照组相比，奥美拉唑和泮托拉唑组出血事件显著降低，但PPIs组间无显著性差异。提示短期应用奥美拉唑和泮托拉唑对PCI术后氯吡格雷联合阿司匹林的抗聚作用没有明显的影响，这种情况下奥美拉唑和泮托拉唑的影响也没有差异。Kwok等对2010年3月前符合条件的9个回顾性研究和1个随机对照试验进行的Meta分析发现，合用PPIs的阿司匹林和氯吡格雷双抗聚治疗的患者消化道事件显著减少，OR = 0.38 ( 95% CI 0.21-0.68; P = 0.001；I2 = 17%)。若干之前的研究也都提示，合用PPIs能减轻双抗聚时胃肠道出血事件。

但是，有一个研究得到不同的结论。Siriswangvat等通过87例冠心病患者参与的一个前瞻性随机开放试验，比较了奥美拉唑和雷贝拉唑对氯吡格雷和阿司匹林双抗聚的影响。43例双抗聚的患者随机合用奥美拉唑20 mg，qd，44例双抗聚的患者服用雷贝拉唑20 mg，qd，观察至少2周。测定合用PPIs前后20μmol·L^－1的ADP诱导的血小板聚集的平均最大血小板聚集度( MPA)情况。结果发现，基线水平时奥美拉唑组和雷贝拉唑组的MPA值没有差异，分别为( 40.68±18.82) %和( 36.42±21.39) %，治疗2周后，MPA值都显著升高，但是组间无显著性差异，分别为( 55.73±19.66) %和( 48.46±18. 80) %。结果提示，奥美拉唑和雷贝拉唑都能降低氯吡格雷(和阿司匹林)的抗聚作用，两者的影响没有显著差异。

2.氯吡格雷单用抗血小板聚集时合用PPIs可显著降低其抗聚活性

Evanchan等对2003年1月-2008年1月期间急性心肌梗死或冠脉支架植入后的患者随访1年，考察单用氯吡格雷或合用PPIs +氯吡格雷治疗的患者，发生因急性心肌梗死再入院的情况。结果发现，与氯吡格雷单用相比，合用PPIs的患者1年内因心肌梗死而再入院的发生率显著升高。Stockl等通过一个回顾性队列研究考察了氯吡格雷和PPIs合用对心血管事件发生率的影响。心肌梗死或冠脉支架植入而接受氯吡格雷+ PPIs治疗的患者1033例，然后良好匹配相同数量病情相似的单用氯吡格雷的患者，观察其后360 d内患者因心肌梗死或行支架植入而再入院情况。结果发现，与单用氯吡格雷相比，合用PPIs的患者因心肌梗死再入院的危险升高93%，调整后的HR = 1.93( 95% CI，1.05-3.54)，因冠脉支架再植入入院的危险升高64%，调整后的HR = 1.64 ( 95% CI，1.16-2.32)。提示合用PPIs和氯吡格雷增加因心肌梗死或冠脉支架植入而入院的风险。

Kreutz等通过一个回顾性队列研究，考察了合用PPIs对PCI行支架植入术后应用氯吡格雷预防缺血性心血管事件的影响。共有16690例患者入组，其中严格遵照医嘱单用氯吡格雷患者9862例，合用氯吡格雷和PPIs的有6828例。一级终点事件为术后12个月内出现严重心血管事件(脑血管事件而入院治疗、急性冠脉综合征、冠脉血管重建和心血管死亡)。结果发现，单用氯吡格雷的患者中出现了1 766例( 17.9% )严重心血管事件，而合用组出现1 710例25.0% )，调整后的HR = 1. 51( 95% CI为1. 39-1. 64)，而且不同的PPI之间(奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑)没有差异。提示与氯吡格雷单用相比，合用PPI增加PCI术后患者1年内主要心血管事件的发生率。Angiolillo等通过282例健康受试者参与的4个随机安慰剂交叉对照试验，考察了在下列4种情况下氯吡格雷(首剂300 mg，75 mg·d^－1维持)和奥美拉唑( 80 mg·d^－1)是否存在相互作用：①同时服用。②如果存在相互作用，间隔12 h服用是否能减轻相互作用程度。③如果存在相互作用，增加氯吡格雷的剂量(首剂600 mg，150mg·d d^－1维持)能否避免相互作用。④是否泮托拉唑( 80 mg·d^－1)与奥美拉唑具有相似的相互作用。结果发现，与氯吡格雷单用相比，上述4种情况下，合用PPI分别使氯吡格雷活性代谢物H4的AUC_0-24h减少40%，47%，41%和14%( P≤0. 002)，使5μmol·L^－1ADP诱导的最大血小板聚集度分别增加8. 0%，5. 6%，8. 1%和4. 3% ( P≤0. 014)，使血管扩张刺激磷蛋白磷酸化血小板活性指数( VASP-PRI)分别增加20. 7%，27. 1%，19. 0% ( P＜0. 000 1)和3. 9% ( P = 0. 331 9)。提示氯吡格雷和奥美拉唑之间可能存在代谢性药物相互作用；氯吡格雷和泮托拉唑之间不存在代谢性的药物相互作用。Neubauer等考察了泮托拉唑对氯吡格雷抗聚作用的影响。336例患者在PCI术后48 h开始氯吡格雷(首剂600 mg，75 mg·d^－1维持) +阿司匹林(首剂500 mg，100 mg·d^－1维持)治疗，其中188例患者未合用PPIs，而122例患者合用泮托拉唑，26例合用奥美拉唑或埃索美拉唑。测定5 mmol·L^－1ADP诱导的血小板聚集度( Ohm)。结果发现，单用和合用泮托拉唑组患者发生氯吡格雷低应答的百分率无显著性差异，两组血小板聚集度分别为2.75和2.33 Ohm，但是合用奥美拉唑或埃索美拉唑的低应答发生率显著升高，血小板聚集度为3.00 Ohm。多因素回归分析发现，合用泮托拉唑的患者与未用PPIs的患者相比，发生氯吡格雷低应对的危险不增加，OR = 0.59( CI: 0.31-1.13，P>0.11)。提示泮托拉唑不影响PCI术后早期氯吡格雷(联合阿司匹林)的抗聚作用。上述这3个研究还比较了泮托拉唑对氯吡格雷抗聚作用的影响。Kreutz的研究以宏观指标(严重心血管事件)为参数，发现泮托拉唑和其他PPIs一样都影响氯吡格雷的抗血小板聚集活性，而且不同的PPIs之间没有差异;而后2个研究以微观指标( ADP诱导的血小板聚集度)为参数，发现泮托拉唑与其他PPIs不同，不影响氯吡格雷的抗聚作用。

Siller-Matula等设计了一个Meta分析，以主要心血管不良事件( MACE)、心肌梗死、支架内血栓形成、死亡和胃肠道出血作为指标，考察了合用PPIs

是否对应用氯吡格雷抗聚的患者临床转归产生负面的影响。共有25个研究159 138例患者符合纳入标准。分析发现，合用PPIs使MACE和心肌梗死的危险分别增加29% ( RR = 1. 29，95% CI为1. 15-1. 45)，31%( RR = 1. 31，95% CI为1. 12-1. 53)，但是不影响患者死亡率( RR = 1. 04，95% CI为0. 93-1. 16 )，使胃肠道出血发生率降低50%( RR = 0. 50，95% CI为0. 37-0. 69)。结果提示，合用PPIs可能增加心血管风险，但是不影响患者的总体死亡率，需要前瞻性的研究进一步证实PPIs与心血管风险的因果关系以及不同PPIs的影响差异。Tsai等利用台湾2000-2006全民健康保险数据库资料，设计了一个回顾性病例对照队列研究，入选有胃肠道出血史的急性冠脉综合征( ACS)患者3580例，分为3组：单用氯吡格雷组、氯吡格雷+PPIs组、阿司匹林+ PPIs组。考察PPIs对心血管事件和胃肠出血事件的影响。结果发现，氯吡格雷单用或合用PPIs组胃肠道出血事件的发生率低于阿司匹林+ PPIs组，调整后的HR = 0. 23 ( 95% CI0. 14-0.36)；单用氯吡格雷组心血管事件发生率低于阿司匹林+ PPIs组，HR = 0. 57( 0. 38～0. 84)；而氯吡格雷+ PPIs组心血管事件发生率大于阿司匹林+ PPIs组，HR = 1. 59 ( 1. 18～2. 13)。提示合用PPIs能降低胃肠道出血事件，但是可能增加有胃肠道出血史的ACS患者的心血管事件发生率。

荷兰学者van Boxel等通过一个大型回顾性队列研究，考察了合用PPIs和氯吡格雷与心血管事件和胃肠道出血事件的关联性。共有18139例新近服用氯吡格雷的患者入组，其中5 734例同时合用了PPIs，但是合用PPIs的患者年龄偏大，合并用药更多，合并疾病更多。结果发现，与单用氯吡格雷相比，合用PPIs使心肌梗死发生率升高，HR = 1. 93( 95% CI为1. 40-2. 65) ;使不稳定心绞痛发生率增加，HR = 1. 79( 95% CI为1. 60 -2. 03) ;复合终点事件发生率增高，HR = 1. 75( 95% CI为1. 58-1. 94) ; PPIs组胃肠道事件的发生率也高于单用组，HR = 4. 76( 95% CI为1. 18-19. 17)。

3. PPIs对氯吡格雷抗聚作用的影响与患者的CYP2C19基因多态性有关

Furuta等考察了PPIs对氯吡格雷抗聚作用的影响是否与CYP2C19基因多态性相关。39例健康受试者随机服用氯吡格雷75 mg·d^－1，或者氯吡格雷+奥美拉唑20 mg·d^－1，或氯吡格雷+兰索拉唑30 mg·d^－1，或氯吡格雷+雷贝拉唑20 mg·d^－1，共7 d。氯吡格雷治疗期间抗聚作用低于30%定义为“低应答型”。结果发现，对于CYP2C19快代谢型受试者( * 1 /* 1，n = 15)，奥美拉唑和雷贝拉唑能显著降低氯吡格雷的抗聚作用；CYP2C19慢代谢型( * 2或* 3，n = 24)患者，奥美拉唑和雷贝拉唑对氯吡格雷抗聚作用的影响变异大，但总体没有显著降低其抗聚作用。Hulot等通过一个荟萃分析，考察了CYP2C19基因多态性导致酶活性下降( 10个研究，11959例患者)或联合PPI治疗( 13个研究，48674例患者)对接受氯吡格雷治疗的患者主要不良心血管事件( MACE)发生率的影响。研究终点为MACE、死亡率和支架内血栓形成。以OR值为效应参数，采用固定效应模型。结果发现，11959例患者中有3418例( 28%)患者属于CYP2C19* 2突变型(慢代谢型)，与正常代谢型相比，出现MACE发生率升高30%，分别为9. 7%和7. 8% ( OR = 1. 29，95% CI: 1. 12-1. 49)；与死亡率的增加和支架内血栓形成相关，OR值分别为1. 79( 95% CI: 1. 10～2. 91)和3. 45( 95% CI: 2. 14-5. 57)。合用PPI的患者中有19 614例( 42%)出现MACE，与单用氯吡格雷相比MACE发生率升高，分别为21. 8%和16. 7%( OR = 1. 41，95% CI: 1. 34-1. 48)，死亡率分别为12. 7%和7. 4% ( OR = 1. 18，95% CI: 1. 07-1. 30)。但是PPI的影响受患者基线水平心血管危险性影响，只有在高危患者中才有意义。提示CYP2C19活性降低的患者应用氯吡格雷与心血管危险性和死亡率高相关，PPI对氯吡格雷治疗的影响与患者的基线危险性有关。

4.结语

根据上述2010年最新发表的研究结果，建议临床在合用PPIs和氯吡格雷时，要考虑以下几点：①对于同时应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板的患者，推荐合用PPIs，因为不影响抗血小板聚集活性，且可以减少胃肠道出血事件。②不建议单用氯吡格雷抗聚的患者合用PPIs，因为合用虽然减轻胃肠道出血事件，但增加心血管事件发生率。如果必须合用，则优先选择泮托拉唑，或者合用阿司匹林和PPIs。③CYP2C19快代谢型患者应用氯吡格雷抗聚时受PPIs的影响较显著，这类人群应该避免合用PPIs。

摘自《中国新药杂志》2012年第07期