银杏叶提取物的药物相互作用

银杏叶制剂是治疗心血管及老年痴呆等疾病的常用药物，且需长期服用、成分复杂，有许多具有生理活性的单体，其中黄酮类( 山柰酚、槲皮素等) 具有扩张冠状血管，清除氧自由基、抗氧化等药理作用; 萜类( 5 种银杏内酯和白果内酯) 为强效血 小 板 活 化 因 子 ( platelet activating factor，PAF) 拮抗剂。国际上的银杏制品已达 30 多种，主要剂型包括: 银杏叶片、银杏口服液、银杏内酯注射液、银杏达莫注射液、银杏酮酯滴丸、复方银杏叶颗粒、银杏叶浸膏等。

银杏叶制剂常常与其他心血管药物、老年痴呆药物、抗血小板药物、镇静药物、降压、降脂等药物联用。国内外大量的研究表明银杏叶及其化学成分能抑制 CYP3A4、CYP2C9、CYP2B6等活性，而 对 CYP1A2、CYP2B、CYP3A2、CYP2C19、UGT1A1等又具有诱导作用；还具有抗氧化酶作用； 也是 P- 糖蛋白底物；具有抗血小板活化作用等，合用易产生相互作用。但是目前对银杏叶提取物的相互作用机制和作用单体尚没有系统的报道，因此，有必要对其相互作用的机理进行研究，探究相互作用的活性单体，为临床合理用药提供依据，同时为其它含有这些单体的中药相互作用研究提供依据。

1 银杏叶提取物发生相互作用的机制及药物

1. 1 银杏叶提取物对 CYP3A4 以及 P-糖蛋白的影响

1. 1. 1 银杏叶提取物对 CYP3A4 抑制作用 银杏叶提取物及口服山柰酚、槲皮素都可抑制体内硝苯地平的代谢，且随着银杏黄酮量的增加，硝苯地平代谢受抑制程度增强，导致不良反应( 头痛、头晕、心率加快、虹膜出血) 发生。可能的机制是黄酮类成分( 槲皮素和山柰酚) 抑制CYP3A4 活性，应避免其与银杏叶提取物及含这两种黄酮类药物同时使用。

1. 1. 2 银杏叶提取物对 CYP3A4 诱导作用 银杏叶提取物中内酯类成分( 主要是银杏内酯 A 和 B) 能通过诱导孕甾烷 X 受体( pregnantsterane X receptor，PXＲ) 的表达，少部分诱导组成型雄甾烷受体( constitutive androstane receptor，CAＲ) 的表达，促进C YP3A4 的转录和蛋白表达并使其对底物的代谢能力增强。合用后使卡马西

平( 抗癫痫)Cmax、AUCtotal、MＲT( 平均滞留时间) 都显著降低( P＜0.05)。降低辛伐他汀的血药浓度，但未影响其降脂疗效。银杏叶提取物因其成分不同，对 CYP3A4 活性影响也不同。

1. 1. 3 银杏叶提取物对 P-gp 的抑制作用 银杏叶提取物使他林洛尔的口服生物利用度增加( P ＜0. 05) ，槲皮素可显著抑制他莫昔芬、阿昔洛韦外排而增加吸收; 还可增加莫西菌素( 皮下给药) 和紫杉醇、地高辛生物利用度，使地高辛不良反应增加。这是由于银杏叶提取物中槲皮素和山柰酚是 P-gp 抑制剂。

1. 1. 4 银杏叶提取物对 CYP3A4 和 P-gp 共同作用 由于 CYP3A4 和 P-gp 在肠道中分布接近，有相同的底物，因此许多药物之间的相互作用可能受 P-gp 和 CYP3A4 共同介导。银杏叶提取物使依法韦伦的血药浓度降低，银杏叶提取物制剂 及槲皮素可显著降低作为CYP3A4 和 P-gp的底物-环孢素的口服生物利用度。机理是银杏

叶提取物中萜内酯类成分( 银杏内酯 A 和 B) 通过调控 PXＲ 诱导 CYP3A4 及 P-gp。而槲皮素的作用机制尚不明确。但也应避免环孢素与含槲皮素丰富的药材( 如: 圣约翰草) 或食物的共同摄入，以减小发生移植排斥反应及抗逆转录病毒治疗失败的不良事故的风险。

维拉帕米和地尔硫卓都是钙通道阻滞剂，槲皮素和银杏叶提取物都是 CYP3A4 和 P-gp 的双重抑制剂，通过增加肠吸收及减少代谢分别增强维拉帕米和地尔硫卓的生物利用度及药效。因此，维拉帕米与槲皮素或含槲皮素的食品补充剂同服时，应监测潜在的药物相互作用。

1. 2 银杏叶提取物对 CYP3A2 的影响 银杏叶提取物使尼卡地平代谢加快，因而降低了尼卡地平的降压治疗作用。若病人长期使用

银杏叶提取物，尼卡地平不能产生足够的治疗效果。这是由于银杏叶提取物显著诱导肝脏CYP3A2 的 mＲNA 水平所致。

1. 3 银杏叶提取物对 CYP2C9 的影响 银杏叶提取物可增加苯妥英的生物利用度，主要是通过抑制 CYP2C9 使苯妥英的生物利用度增加 2. 08 倍。银杏叶提取物中萜类成分与黄酮类成分都对 CYP2C9 有抑制作用，特别是槲皮素，对该酶抑制作用很强。银杏叶提取物可减弱华法林的抗凝作用。长期服用也会使甲苯磺丁脲在老龄鼠中代谢加

快，降糖疗效降低。

1. 4 银杏叶提取物对 CYP2C19 的影响 银杏叶提取物增强奥美拉唑羟化代谢，奥美拉唑血药浓度以及疗效明显降低。潜在机制是银杏叶提取物通过诱导 CYP2C19 基因依赖方式，增加药物代谢，发生相互作用的成分主要是银杏内酯。

1. 5 银杏叶提取物对 CYP2B 的影响 银杏叶提取物可使苯巴比妥代谢加快，疗效降低。机制是银杏叶提取物中白果内酯显著诱导 CYP2B 的 mＲNA 的表达，脱烷基酶( CYP2B亚型) 活性显著增加，且具有时间、剂量依赖性。但当银杏叶提取物的浓度增加时，银杏对 CYP2B

又具有一定的抑制作用，其中起抑制作用的成分主要是槲皮素和山柰酚。银杏叶提取物使安非他酮的血药浓度升高，可能引起一些不良反应。潜在机制是银杏叶提取物竞争性抑制肝微粒体中的 CYP2B6 催化

安非他酮羟基化。

1. 6 银杏叶提取物对 CYP1A2 的影响 银杏提取物使普萘洛尔( β 受体阻断剂) 、茶碱( 血小板扩张剂) 、咖啡因( 中枢神经兴奋剂) 代

谢加快，清除率增加，血药浓度降低，进而影响这些药物的药效。银杏叶提取物对 CYP1A2 很强的诱导作用，具有剂量依赖性，高剂量银杏内酯 A和 B 以及槲皮素和山柰酚可通过调节 PXＲ 和芳香烃受体增强该酶的活性、mＲNA 及蛋白表达。

1. 7 银杏叶提取物对葡萄糖醛酸转移酶( UGT)的影响 银杏叶提取物或含丰富的槲皮素和山柰酚的补充剂大都在肝脏中积累，两种单体都会抑制代谢酶 UGT1A9 介导霉酚酸酯在肠道和肝的葡萄糖醛酸化，从而增强了免疫抑制的疗效，但也使潜在副作用升高。雷特格韦是一种 HIV 整合酶抑制剂。其首要的代谢途径是在肝脏中通过 UGT1A1 进行葡糖苷酸化。银杏叶提取物以及银杏内酯可通过调节芳香烃受体诱导肝细胞中 UGT1A1 的表达，而银杏当中的其他某种成分却对该酶有抑制作用。雷特格韦在治疗 HIV 感染时合用银杏叶提取物是安全的，药代动力学也未见显著变化。

1. 9 银杏叶提取物对氧化酶的影响 奥氮平和氟哌啶醇是治疗精神分裂症的药物。银杏叶提取物能增强抗精神病药物的疗效以及降低锥体外系副作用，作用机制是银杏叶提取物降低了血液中超氧化物歧化酶的水平。

1. 10 银杏叶提取物对其他转运体的影响 阿托伐他汀广泛应用于治疗高胆固醇血症，是有机阴离子转运多肽 1B1( OATP1B1) 的底物。

研究表明银杏叶提取物使阿托伐他汀的血药浓度轻微降低，其作用机制可能是由于银杏叶提取物增强了 OATP1B1 以及 P-gp 活性，但这并没影响其降胆固醇作用。对该转运体有诱导作用的成分主要是萜内酯类。

1. 11 银杏叶提取物的抗血小板作用对药物的影响 银杏叶提取物中的内酯类成分可作为血小板活化因子( PAF) 抑制剂。对血小板的聚集和粘附都具有抑制作用。因此，当与一些具有抗血小板作用的药物( 肝素、双香豆素) 合用时，可能会导致出血时间延长引发出血。如银杏叶提取物与麦角胺、阿司匹林合用易引发自发性前房出血，与对

乙酰氨基酚合用可导致自发性双侧硬膜下血肿。50 岁以上人群同时服用阿司匹林和银杏叶提取物可能使出血时间延长和发生出血意外的风险更大，有时产生罕见的毒性反应-高血压。

噻氯匹啶和银杏叶提取物联用，使得噻氯匹定对抗血小板和抗血栓治疗的效果增强，出血时间延长2 倍。但是，并不是所有的抗血小板药物与银杏叶提取物合用都会有出血的风险。例如: 银杏叶提

取物与氯吡格雷和西洛他唑是较为安全合理的联合用药方式。银杏提取物与双嘧达莫组合也具有互补增效作用，对冠心病患者可有效抑制

血小板，扩张冠状动脉，增加血流，改善心肌缺血。

1. 12 银杏叶提取物对 γ-氨基丁酸( GABA) 的影响 银杏内酯、银杏黄酮及银杏酚酸结合物对γ-氨基丁酸( GABA) 的作用银杏内酯、银杏黄酮及银杏酚酸结合物可通过激动苯二氮卓类受体而增加了 γ-氨基丁酸活性，而 γ-氨基丁酸又是抑制性神经递质，从而使神经活动减弱，与治疗神经药物( 曲唑酮) 合用需谨慎，防止协同用药出现昏迷等不良反应。

因此，在临床上要注意尼卡地平、华法林、奥美拉唑、苯巴比妥等药物与 银杏叶提取物制剂合用可降低疗效; 阿司匹林、噻氯匹定等药物与银杏叶提取物制剂合用增加出血风险; 安非他酮与银杏叶提取物制剂合用引发不良反应等。另外，银杏叶提取物制剂药物相互作用机制主要是其单体成分的作用，临床不但要注意上述药物与 其合用，还应注意与含有这些单体成分的药物及食物合用对药物的影响，如圣约翰草、槐米中含有丰富的槲皮素，中药材山柰、油菜花以及绿色植物茶叶、椰菜、巫榛子、蜂胶、柚子中含有丰富的山柰酚。

—摘自《沈阳药科大学学报》2014年31卷3期