地高辛的药物相互作用与合理用药

地高辛是临床上治疗充血性心力衰竭和控制快速心房颤动的常用药物。由于其安全范围窄，个体差异大，治疗量与中毒量接近，临床上需要进行治疗药物监测。地高辛的应用以老年患者居多，多种疾病共存的现象导致联合用药普遍化和常规化，联合用药对地高辛血药浓度的影响较大，本文综述了近年来国内外地高辛联合用药相互作用的研究概况，为开展临床药学工作及地高辛的合理用药提供参考。

1 地高辛与抗菌药物联用

常用抗菌药物中与地高辛有明显相互作用的是大环内酯类。地高辛口服后部分被肠内厌氧菌、双歧杆菌等细菌代谢为无强心作用的双氢地高辛苷元。当口服红霉素时，抑制了肠道细菌，阻断了这一代谢过程，导致地高辛血药浓度明显升高。而新近的研究表明，大环内酯类抗生素为磷糖蛋白（P-gp）抑制剂，而地高辛为P-gp底物，所有大环内酯类抗生素均抑制P-gp介导的地高辛跨细胞膜转运，增加其在小肠的吸收，减少其在肾脏的排泄，导致血药浓度升高50%。Rengelshausen等在一项随机、双盲、交叉、单剂量研究中考察了克拉霉素对地高辛口服生物利用度的影响。12名健康受试者口服地高辛0.75mg/d和克拉霉素250mg，bid，共3d，同时测定地高辛血液和尿液浓度。表明结果，口服克拉霉素增高地高辛的生物利用度并减少其肾清除率，安慰剂组与联用克拉霉素组的AUC_0-24分别为（14±2.9）和（23±5.2）ug.h.L^-1,Cl_RnGO-24分别为（57±41）和（34±39）mL/min.在Tanaka等进行的另一项研究中，评估了服用克拉霉素前后地高辛药动学和血药浓度的变化。8名日本心衰患者接受口服地高辛治疗至少7d，同时口服克拉霉素预防或治疗肺炎。血药浓度升高，由服用前的（0.838±0.329）ng/ml上升到服用后的（1.360±0.619）ng/ml（P＜0.00５），且地高辛血药浓度的增加与克拉霉素呈剂量依赖，当口服克拉霉素４００ｍｇ／ｄ时，地高辛血药浓度约升高７０％，因此当联用克拉霉素时，应严格检测地高辛血药浓度，并重新调整给药剂量。另有一项报道，儿童应用地高辛（５ｕｇ／ｋｇ）和交沙霉素（５０ｍｇ／ｋｇ），导致地高辛血药浓度增加５０％，产生窦房传导阻滞和心力衰竭。采用抗洋地黄Ｆab片段治疗可快速改善中毒症状。提示地高辛与大环内酯类抗菌药物联合应用时，应考虑Ｐ-ｇｐ介导的药物相互作用，注意监测血药浓度，及时调整给药剂量。Nenciu等报道了新型酮内酯类药物泰利霉素与地高辛联用可导致地高辛中毒，一位58岁妇女口服地高辛0.25mg/d治疗心悸，同时应用泰利霉素800mg/d治疗急性支气管炎，在治疗的第６天感觉不适，实验时测得较高的地高辛血药浓度，心电图显示有负极异常现象。研究认为泰利霉素抑制Ｐ－ｇｐ介导的地高辛转运，减少地高辛在肠内的消除和肾小管排泄，结果导致地高辛血药浓度升高产生毒性。

２ 地高辛与抗病毒药物联用

Penzak等研究了蛋白酶抑制剂利托那韦对Ｐ－ｇｐ活性的影响。１２名健康受试者口服利托那韦200mg,bid，共14d。在服用利托那韦前和14d后分别单剂量口服地高辛0.4mg，收集受试者服用地高辛后72ｈ的血液及尿液以测定地高辛的药动学参数。结果显示，利托那韦使地高辛AUC_0－７２，从（26.2±8.67）增加到（31.96±11.24）ng.h.mL^-1，（ｐ＝0.03），AUC_0－８从（6.25±1.80）增加到（8.04±2.22））ng.h.mL^-1，（Ｐ＝0.02），口服清除率从（149±101）降至（105±57）mL.ｈ^-１.kg^-１(P=0.04),其他药物学参数（包括肾清除率）不受利托那韦影响。75%的研究对象在连用利托那韦后血药浓度升高，可能的作用机制为利托那韦抑制Ｐ－ｇｐ介导的转运，改变Ｐ－ｇｐ底物的药动学。

3 地高辛与心血管药物联用

3.1 与抗心律失常药联用 胺碘酮可延长动作电位时程和有效不应期，常与地高辛联用治疗CHF合并房颤。由于胺碘酮可将地高辛从组织中置换出来，并且使地高辛在肾脏及肾外排泄减少，使地高辛血药浓度增加。另外，老年患者应用胺碘酮时可引起甲状腺功能降低，使地高辛清除率降低，心肌敏感性升高，易发生洋地黄中毒，因此联用胺碘酮时应减少地高辛用量，有必要进行临床和心电图监测，并检测二者的血药浓度。普罗帕酮与地高辛联用时，地高辛血药浓度可增加30%~100%，引起毒性反应。普罗帕酮在每日450 mg时可使地高辛血药浓度升高35%，每日900 mg时可升高85%。因此，接受地高辛治疗的患者再加用或停用普罗帕酮及普罗帕酮增量时，均应监测地高辛血药浓度，奎尼丁与地高辛联用时可使地高辛的肾清除率降低40%~50%，另外可从组织结合部位将地高辛置换出来，使其分布容积发生明显的改变，两联用时90%以上可见地高辛血药浓度升高约1倍，因此地高辛用量应减少1/2。维拉帕米可使地高辛肾及肾清除率下降，使地高辛的生物兴衰期延长，引起地高辛中毒，甚至导致房室结传导的阻滞。

3.2 与抗高血压药物联用

3.2.1 与钙拮抗剂联用 钙拮抗剂在临床上常与地高辛联合用于治疗高血压合并CHF，其中硝苯地平、尼索地平可改变地高辛的药动学，使地高辛血药浓度增加。

3.2.2 与肾上腺素受体阻断剂联用 对β受体阻断剂抑制Ｐ－ｇｐ作用的研究表明，普萘洛尔和卡维地洛显著抑制Ｐ－ｇｐ介导的药物转运，而美托洛尔和索他洛尔影响较小。对小儿心力衰竭治疗的研究发现，8例患者在应用地高辛治疗的基础上加用卡维他洛，其中2例患者出现呕吐、厌食反应，所有患儿的地高辛清除率均下降，由（153.0±92.3）降至（80.6±23.9）mL.min-1.1.73m-2(p=0.056).由此可见 ，儿童口服卡维他洛后地高辛体内蓄积较成人更大，在小儿心衰治疗中，地高辛和卡维他洛联用时，地高辛的剂量至少应减少25%。

一项а受体阻断剂盐酸哌唑嗪对家兔地高辛血药浓度影响的研究显示。单次给予地高辛时，盐酸哌唑嗪可延长地高辛的消除过程；多次给予地高辛时，在联用盐酸哌唑嗪6h后，地高辛稳态血药浓度显著升高，因此建议在地高辛与盐酸哌唑嗪联用时应密切监测地高辛血药浓度。

3.2.3 与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）联用 对于CHF的治疗除了强心、利尿、扩张血管外、研究者又提出了神经内分泌和心脏重够等新的治疗学观点，因此ACEI常与地高辛联用。不同ACEI对地高辛血药浓度的影响不同，服用地高辛0.25mg/d,联用卡托普利可使地高辛血药浓度升高29.6%，而地高辛血药浓度达稳态后，加用雷米普利5mg/d对地高辛血药浓度无显著影响。

3.2.4与血管扩张剂联用 硝普钠及肼屈嗪与地高辛联用后，由于他们促进了地高辛在肾小管的分泌，肾清除率增加，使地高辛血药浓度降低。

3.3 与抗心绞痛药联用 硝酸酯类药物能扩张容量血管，减轻心脏前负荷，与地高辛联用治疗CHF可产生协同作用。但硝酸甘油与地高辛联用时可使地高辛肾清除率增加，血药浓度下降。

3.4与降血脂药联用 在对3-羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的研究中发现，洛伐他汀和辛伐他汀抑制P-gp介导的地高辛细胞膜转运；阿托伐他汀在较高剂量时对P-gp介导的地高辛跨细胞膜转运；阿托伐他汀在较高剂量时对P-gp有抑制作用；而普伐他汀和氟伐他汀由于其特殊的官能团，对P-gp的抑制作用较弱。Boyd等观察了10mg和80mg两个剂量阿托伐他汀对地高辛药动学的影响。研究结果表明，服用地高辛0.25mg/d,10d，当联用10mg阿托伐他汀时，地高辛血药浓度没有改变，而服用80mg时，地高辛血药浓度没有改变，而服用80mg时，地高辛血药浓度比单独应用时略有升高，Cmax和AUC_0－24分别升高20%和15%，tmax和肾清除率没有明显影响。另外，调脂药考来烯胺可与地高辛形成络合物，阻碍地高辛吸收而将低其疗效。

3.5 与其他洋地黄类药物联用 临床上常采用较低剂量地高辛与适时追加去乙酰毛花苷治疗CHF，去乙酰毛花苷在体内代谢为地高辛，联用时可使地高辛血药浓度升高，引起毒性反应，联用时可使地高辛血药浓度升高，引起毒性反应。近期的研究表明，采用小剂量去乙酰毛苷静推（0.133mg/次，1d不超过2次），可以降低地高辛中毒的风险，中毒发生率可降低到6.85%。

4 地高辛与利尿药联用

保钾利尿药螺内酯是临床最常与地高辛联用的药物之一，由于他抑制肾小管对地高辛的分泌，减少地高辛的清除，可使地高辛血药浓度增加2~3倍，因此，两药物联用时地高辛用量应减半，并进行血药浓度检测。氨苯碟啶可减少肾小管对地高辛的分泌，使地高辛清除率减少20%。治疗剂量的阿米洛利能明显增高地高辛血药浓度,这种增高与剂量无关而与疗程有关，两药联用是否需要减少地高辛用量，还需进一步研究，排钾利尿剂如噻嗪类、呋塞米、依他尼酸等可使电解质紊乱致低血钾，在低钾状态下，心脏摄取地高辛的量增加，心肌对地高辛敏感性增强，及时应用常规剂量也易发生中毒，导致心律失常。联用时应注意调整地高辛的剂量及补充钾盐，并检测地高辛浓度及血钾水平，避免因血钾过低而加重房室传导阻滞。

5 地高辛与消化系统用药联用

质子泵抑制剂奥美拉唑能显著升高胃内PH值，抑制胃酸对地高辛的破坏，使地高辛生物利用度增加。氢氧化铝、复方氢氧化铝、药用炭等使地高辛吸收减少，血药浓度降低。促胃动力药甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等能加快胃及血钾水平，避免因血钾过低而加重房室传导阻滞。

6 其他

6.1 与抗肿瘤药联用 抗肿瘤药环磷酰胺、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨碟呤、阿糖胞苷和多柔比星等可损伤肠道粘膜，减少地高辛的吸收，使地高辛血清浓度下降。

6.2 与钙制剂联用 高钙血症可使洋地黄毒性增加。氧化钙、葡萄糖酸钙与地高辛联用时可能引起严重的心律失常，因此应避免地高辛与钙注射剂联用。

6.3 与糖皮质激素联用 糖皮质激素可致电解质紊乱引起低血钾，提高心肌对地高辛的敏感性，联用时应注意纠正低血钾。

6.4 与免疫抑制剂联用 应用地高辛的患者在接受肾移植前给予环孢素，可出现肾功能不全和地高辛血药浓度显著身高，其中有的超出原水平的3倍。

6.5 与口服降糖药联用 阿卡波糖与地高辛联用后，地高辛的血药浓度显著低于治疗浓度，生物利用度下降。

地高辛与目前临床常用药合并用药时产生药动学相互作用的可能性较大，随着作用机制的深入研究，P-gp抑制剂对地高辛药物相互作用的影响越来越引起人们的关注。Nakamura等的研究表明，通过贝叶斯分析法（Bayesian analysis program）预测地高辛血药浓度时，由于P-gp抑制剂的干扰，导致预测值产生不期望的变化。Englund等研究了并用P-gp抑制剂的个数与地高辛血清药物浓度的关系，当并用P-gp抑制剂的个数为0、1、2、3时，地高辛血清浓度分别为（1.26±0.04）、（1.51±0.05）、（1.59±0.08）和（2.00±0.25）nmol/L,提示同时联用几种P-gp抑制剂使地高辛不良反应的潜在风险大大增加。

地高辛的安全治疗浓度范围在0.8~2.0ug/L,影响其血药浓度变化的因素较多，易发生疗效不佳或中毒反应。临床药师应综合分析影响地高辛血药浓度的因素，合理选择联用药物，根据监测结果及临床症状，适当调整给药方案，以确保用药安全和有效。

—摘自《药学服务与研究》第6期