糖尿病治疗中的药物相互作用

药物相互作用，是指一种药物改变了同时服用的另一种药物的药理效应，其结果是一种药物的效应加强或减弱，也可能导致两种药物的效应同时加强或减弱。药物相互作用一般发生在药动学,药效学，药剂学3个环节。从临床角度考虑，效应加强可以表现为疗效提高，也可以表现为毒性增大；效应减弱可以表现为毒性减轻，也可以表现为疗效降低。临床用药中，通常希望通过合并用药带来疗效提高和/或疗效降低。有时药物的相互作用可能是影响治疗成功关键所在。

1 降糖药相互作用概述

全球糖尿病患者极速增多，我国糖尿病的发展率也成飞速增长趋势。糖尿病患者多为老年人，长伴发多种疾病，需要服用多种药物，而随着联合用药的种类和数量的增多，药物的相互作用发生机会也逐渐增大，药物的相互作用发生机会也逐渐增大。若不了解这些药物之间的相互作用，就不能合理用药，甚至有可能损害患者健康。

降糖药与其他药物之间的相互作用临床较为常见。一般说来，降糖药主要与以下3类药物发生相互作用：一、是临床广泛适用的药物，如其他降糖药、降压药、抗菌药物等。二、是疗效/毒性比小（治疗窗窄）的药物，如地高辛、华法林。三、是已知的细胞色素P450酶抑制剂或诱导剂。本文着重对降糖药与临床常用药物之间的不利相互作用做一综合阐述。

2 降糖药之间的相互作用

糖尿病的血糖很难控制，单用一种药物很难使血糖达到理想水平，需要联合使用2~3中降糖药。因为同类药物联用，可能会引起彼此之间竞争性抑制，结果是增加了负作用而没有达到加强降糖效果，反而给健康带来损害。如磺脲类的格列奈类都属于胰岛素促泌剂，促泌剂易发生低血糖，因此这两种药物合用时低血糖发生率显著增加，故应避免这两种药物合用。对老年人、有基础疾病患者，在联合用药时应该更加谨慎、避免加重肝、肾以及原有疾病的负担。如噻唑烷二酮类最主要的不良反应是水钠潴留，而胰岛素也可能导致水肿，因此这两种药物合用治疗胰岛素抵抗时需密切注意。另外，药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄可相互干扰，从而带来不同的治疗效果和不良反应。如经肝脏代谢的药物同时应用对肝功能的损害可能加重。据报道，因药物毒性而入院的老年患者，很多是已知药物间的相互作用导致，而这一点是完全可以避免的。a-糖苷酶抑制剂阿卡波糖，是一种假四糖，通过抑制小肠上段的a-糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，从而降低血糖。由于仅1%~2%吸收入血，不良反应轻微，对肝肾影响小，可与其他降糖药联合应用。

3 降糖药与心血管药物的相互作用

糖尿病患者是心血管疾病的高危人群，2型糖尿病是冠心病的“高危症”，美国心脏学会甚至发出了“糖尿病就是心血管疾病”的呼声。中国冠心病患者同时有糖代谢异常患病比例（包括糖尿病前期和糖尿病）约为80%。因此，糖尿病患者同时应用心血管疾病的药物非常多见，应重视他们之间的不利相互作用。

非选择性β受体阻滞药如普萘洛尔不仅可通过抑制交感神经兴奋而掩盖心悸、颤抖等低血糖症状，延误诊断和治疗，还可抑制β肾上腺素能受体介导的胰岛素释放，升高血糖水平，并且可与磺脲类竞争血浆蛋白受体、增强后者的降血糖作用。在国内有普萘洛尔和格列苯脲合用引起严重低血糖（血糖低达0.11mmol.L-1）的报道。而心脏选择性的β₁受体阻滞药与降压药之间的作用较为少见。故在临床上应用非选择性β受体阻滞药尤其是普萘洛尔时需注意血糖情况。

众所周知，利尿药引起糖耐量减退。眼球显示，糖尿病患者的糖耐量可在应用利尿药的2~4周内发生改变。其中，噻唑类利尿药对糖糖耐量的影响最大，髓袢利尿药较小，而保钾利尿药对糖代谢无影响，虽然利尿药引起健康人血糖升高的幅度很小，但是糖尿病患者在应用这类药时可发生严重的高血糖，如高渗性昏迷。因此，糖尿病患者应用利尿药尤其是噻唑类利尿药时需谨慎，这类药对糖代谢的影响是与剂量相关的，当必须服用时，可用小剂量疗法。

治疗窗窄的药物地高辛、华法林与阿卡波可以发生相互作用，可能是与阿卡波糖减少地高辛吸收、增加华法林吸收有关。由于地高辛、华法林的有效血药浓度范围窄，所以当它们与阿卡波糖合用时要适当调整剂量。另外，华法林也会影响瑞格列奈与血浆蛋白和a1-酸糖蛋白的结合，使瑞格列奈的游离血药浓度增高，因此增加发生低血糖的风险。

糖尿病患者常伴有血脂异常，需同时服用降脂药。研究发现，健康受试者同时服用吉非贝齐和瑞格列奈的药-时曲线下面积（AUC）是单用瑞格列奈的8倍，所以吉非贝齐能增加并延长瑞格列奈的的降血糖作用而致低血糖，临床最好避免合用这两种药物。然而，非诺贝特、苯扎贝特没有此类作用。还有报道，吉非贝齐与罗格列酮合用时可以增大罗格列酮的AUC，延长作用时间，增加低血糖危险，原因很可能是吉非贝齐抑制了代谢降糖药的细胞色素P450（CYP）2C9酶。

小剂量阿司匹林已被广泛用于预防心血管疾病，但与磺酰脲类药物和合用时可增强后能增强后者的降血糖作用，从而导致持续性低血糖。这是由于阿司匹林能置换出与血浆蛋白结合的磺脲类，使游离型磺脲类药物浓度增加。故此，同时接受此类药物（包括胰岛素）治疗的患者应仔细观察，并在必要时监测血糖。

4 降糖药与抗菌药物的相互作用

对于抗菌药物与降糖药的联合应用研究较多。格列本脲等磺脲类药物与喹诺酮类抗菌药物如左氧氟沙星合用可导致血糖紊乱。有文献报道了1例长期服用格列本脲的糖尿病患者服用环丙沙星1周后发生了顽固的低血糖，低血糖状态持续了24h。有人提出环丙沙星是CYP酶抑制剂，格列本脲也通过该酶在肝脏代谢，因此两者合用时可发生相互作用，导致低血糖。氯霉素也是酶抑制剂，与上述机制相同，可与某些磺脲类降糖药发生相互作用，合用时须调整降糖药剂量。抗真菌药（酮康唑、氟康唑、）被报道与磺脲类降糖药合用时导致低血糖的发生，可能是因为抗真菌药影响了CYP酶而影响了降糖药的代谢。还有报道酮康唑和伊曲唑使瑞格列奈血药浓度升高，氟康唑导致那格列奈浓度升高。有文献报道了2例服用磺脲类药物的老年患者，因呼吸道感染服用克拉霉素后48h内发生严重低血糖，其发生机制可能是肾功能受损导致药物排泄障碍，加上克拉霉素抑制肠道P糖蛋白和CYP酶，使得磺脲类药物的血药浓度增加，从而导致低血糖。另外，也有克拉霉素、红霉素与瑞格列奈合用后增加瑞格列奈血药浓度的报道。而CYP酶诱导剂利福平则可以降低降糖药（a-葡萄糖苷抑制剂除外）的治疗。磺胺药的血浆蛋白结合率较高，可以与磺脲类竞争血浆蛋白，提高后者血浆游离浓度，联合应用需注意低血糖的发生。

5 降糖药与其它药物的相互作用

非甾体抗炎药（NSAIDs）是人们常用的一类热镇痛药，但很多NSAIDs(如双氯酚酸、布洛芬等)可以通过抑制CYP酶和/或将磺脲类药物从血浆蛋白结合位点上置换下来而提高磺脲类的血浆游离浓度，联合应用是需调整剂量。此类药物还能抑制胰岛细胞内前列素E的合成从而使胰岛素的分泌增加，加大低血糖的发生率。

其他药物对降糖药的影响也不容忽视。有研究观察了6名肾移植后病患者同时使用格列本脲及环孢素A的情况，发展其环孢素A的稳态血药浓度上了57%，这可能是格列本脲抑制了CYP3A4酶，而环孢素A正是此酶的底物。所以，同时使用环孢素A和格列本脲的患者应更加密切监测环孢素A的浓度。避免毒副反应。H₂受体阻滞药（西咪替丁、雷尼替丁）被报道与磺脲类合用导致低血糖得发生，这可能是由于这类药物影响肝药酶而影响降糖药的代谢，因此要尽量避免它们的合作。单胺氧化酶抑制剂能通过刺激肾上腺素能神经来刺激胰岛素分泌，提高葡萄糖耐受量，在与降糖药合用后发生严重而持久的低血糖，正因为他与多种药物发生相互作用，产生严重的毒副反应，所以已被三环类等新型抗抑制药所取代。糖皮质激素、酒精等也可以与降糖药发生相互作用，产生不同的血糖升高作用。

6 结语

糖尿病的治疗是一个长期的过程。在治疗的过程中，盲目地联合应用药物，轻则降低疗效，导致血糖失去控制，重则导致脏器损害，危及生命。因此，重视药物之间的相互作用，合理配伍，才能提高药物疗效、控制血糖、避免药品不良反应等方面重要意义。

—摘自《中国药房》第35期