氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用探讨

在第58届美国心脑学会2009科学年会上公布了一项名为“ACTIVE-A”的研究结果，该主要研究者之一Salim Yusuf教授认为“对华法林禁忌的房颤患者，阿司匹林加上氯吡格雷能够在可接受风险的基础上提供益处，因此可作为华法林安全的替代治疗”另外，目前临床上联合应用阿司匹林和氯吡格雷已经写入指南，常规用来治疗急性冠脉综合征（ACS）或者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）,以减少复发性心血管事件。

根据2008年美国心脏病学会基金、美国胃肠道学会和美国心脏病学会专家共识文件建议，质子泵抑制剂是治疗预防阿司匹林和非甾体抗炎药相关胃和十二指肠损伤的首选药物。因此，全世界成千上万的患者可能将接受PPI和氯吡格雷的联合治疗。但是最近的机制研究却显示，PPI可能会降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用，为此，美国食品药品管理局最近公布了一份关于这两类药物潜在相互作用的安全性审查的早期报告，强调了进一步做研究的必要，来评价同时使用PPI和氯吡格雷的相互作用引起的临床疗效和安全性作一探讨。

1 PPI与氯吡格雷相互作用的临床研究

Ho教授等进行了一个回顾性列队研究，调查了127家退伍军人医院出院的8205例ACS患者，这些患者出院后均服用氯吡格雷。其中63.9%（5244例）同时服用过PPI，而36.1%（2961）例的患者没有用过PPI。次后随访中位时间521d时，因ACS死亡或再次住院的患者中，1561例合用PPI(占29.8%)，615例未合用PPI（占20.8%）。多因素分析结果提示，PPI和氯吡格雷合用增加了ACS死亡或再次住院风险（校正后OR为1.25，95%CI为1.11～1.41）。另外，分层分析后发现，以ACS再次住院、血运重建治疗和死亡为比较指标，合用氯吡格雷和PPI的患者比单独使用氯吡格雷患者的比例都显著升高(P<0 .001)。在评价单个的ppi时，其中奥美拉唑（or为1.24，95% ci为1.08～1.41）和雷贝拉唑（or为2.83，95%ci为1.96～4.09）与不良结局之间存在一定的关联性，而兰索拉唑和泮托拉唑由于服用患者数量较小，没有对这些ppi的关联性进行分析。研究还发现，ppi与不良结局之间无计量-反应关系，但是与合用ppi的时间有一定的关联性，提示接受联合治疗的时间长短与不良结局的发生相关。因此，acs之后服用氯吡格雷同时使用ppi，可能会减弱氯吡格雷的疗效，增加心血管不良事件的风险。

Aubert等报告的初步数据，也提示氯吡格雷加PPI可能与非致命性心血管事件的风险升高有关。因同是观察性研究，还应该强调进行更多试验研究的必要，特别是随机对照临床试验，来确定同时使用PPI是否确实影响氯吡格雷的疗效。

加拿大新近揭晓的另一项以人群为基础跨越6年的巢式病例对照研究结果表明，急性心肌梗死后接受氯吡格雷治疗的患者中，同时使用抑制细胞色素P4502C19的PPI（奥美拉唑、兰索拉唑或者雷贝拉唑）会增加心肌梗死再发的危险性。该项试验共入选13636例 因急性心肌梗死后接受氯吡格雷抗血小板治疗的患者，受试者年龄均≥66岁（平均76岁），其中，7579名为男性患者（55.6%），6057名为女性患者（44.4%）。患者住院中位天数为5d，共有4022名患者接受了PCI（29.5%）。因首次出院90d内再一次急性心肌梗死发作而重新入院的患者作为病例组，共734名患者，2057名患者作为对照组。试验评价3个阶段：：包括近期（再次入院30d内）、中期（再次入院前31～90d）和远期(再次入院前91～180d)接受PPI治疗。平均随访69个月，结果显示，急性心肌梗死复发再次入院与近期合用PPI具有明显相关性（调整后的OR为1.27，95%CI为1.03～1.57），而与中期和远期应用PPI无关。对使用PPI类型的进一步的分层分析中，发现泮托拉唑可能因抑制细胞色素P4502C19作用比较弱，与心肌梗死复发再次入院无关（调整后的OR为1.02，95%CI为0.70～1.47）。相反，与单独使用氯吡格雷相比，在出院90d内，合用过与近期合用PPI具有明显相关性（调整后的OR为1.27，95%CI为1.03～1.57），而与中期和远期应用PPI无关。对使用PPI类型的进一步分层分析中，发现泮托拉唑可能因抑制细胞色素P4502C19作用比较弱，与心肌梗死复发再次入院有关(调整后OR为1.02，95%CI为0.70～1.47)。相反，与单独使用氯吡格雷相比，在出院90d内，合用过另一些PPI（奥美拉唑、兰索拉唑或者雷贝拉唑）均增加了40%复发性心肌梗死的风险（OR为1.40，95%CI为1.10～1.77）。另外，合用H₂受体拮抗剂也与心肌梗死复发再次入院无关。

基于以上研究结果提示，除泮托拉唑外，PPI的使用可能会降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用，显著减弱氯吡格雷活性，增加了发生心血管不良事件的风险。

2 PPI与氯吡格雷的相互作用机制

2-1 氯吡格雷的作用机制

氯吡格雷是药物前提，本身不具有抗血小板活性。只有通过氧化作用形成2—氧基-氯吡格雷，然后在经过水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物，但至今还没有检测到）。该活性代谢物不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合，阻断二磷酸腺苷对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进腺苷酸环化酶依赖前列腺素E1刺激的扩血管物质激活磷酸蛋白（WASP）的磷酸化，抑制纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa活化，进而抑制血小板聚集。这个生物活化过程主要有细胞色素P450（cyto-chromeP450,CYP450）同功酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。因此，影响CYP450同功酶的因素都会影响氯吡格雷抗血小板的作用，药物相互作用包括竟争CYP450同功酶 和CYP450同功酶受到抑制和诱导，以及代谢氯吡格雷氯吡格雷CYP450同功酶基因多态性。故同时服用需通过CYP450同功酶代谢的药物以及同时服用抑制CYP450同功酶的药物，均可使氯吡格雷的药代动力学发生改变，转变为有活性的代谢产物的速率减慢，使氯吡格雷的抗血小板作用减弱。而且，新近越来越多的研究发现，同功酶CYP2C19功能缺失的病人比同功酶CYP2C19功能正常病人同样服用氯吡格雷心、脑血管不良事件如心急梗死、卒中和支架血管基至死亡的发生率明显增加，进一步提示同功酶CYP2C19可能也是氯吡格雷临床疗效的主要影响因素之一。

2-2 PPI的代谢及对其他药物相互作用的影响

PPI主要通过CYP450系统在肝脏代谢，参与它们代谢的同功酶主要CYP2C19和CYP3A4，故经过CYP2C19和CYP3A4代谢的药物将可能与PPI发生药物相互作用，从表1可以看出，与奥美拉唑有关的药物相互作用发生率相对较高，而泮托拉唑几乎均未出现药物相互作用。这可能跟它们与同功酶亲和力不同有关。绝大多数药物间相互作用是由于竞争抑制的结果，两种化合物共同竞争CYP450同功美的相同结合位点。药物相互作用的程度和结果取决于每种化合物与CYO450同功酶的相对亲和力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制亲和力化合物的生物转化。

表1 质子泵抑制剂对合用药物的影响

注：a:地西泮的去甲基代谢物可见影响，但仅在CYP2C19缺乏的个体中有显著差异；b：β-乙酰化地高辛；c:仅为硝苯地平控释剂型；d:仅为R-华法林；↓*表明降低；↑*表明增加。

尽管奥美拉唑 、埃索美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑代谢的主要途径都是通过CYP2C19，次要途径为CYP3A4，但由于各个品种与同功酶亲和力以及对同功酶抑制力不同，故参与它们代谢的CYP2C19和CYP3A4的比例及其他代谢途径也不尽相同。

为了比较目前使用的PPI（奥美拉唑 、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑）对四种CYP450酶（CYP2C9、2C19、2D6和3A4）抑制的效力和特异性。Li教授等使用了人类肝脏微粒体制备物（HIM）和重组CYP2C19（recombinant CYP2C19,rCYP2C19）来进行了体外研究。CYP2C19活性多具有多个系统（两个标志物反应，S-美芬妥英4^，羟基化和R奥美拉唑5-羟基化，在人类肝脏微粒体或者重组CYP2C19中检验），结果如表2所示，5种PPI显示对CYP2C19活性具有竞争性抑制，其中兰索拉唑的抑制常数Ki较小，而泮托拉唑较大。通常认为抑制常数Ki越小，表示对该同功酶抑制效率越强。

奥美拉唑代谢比较完全，因此几乎没有原形药物从尿或粪中排泄。奥美拉唑通过CYP2C19主要代谢为奥美拉唑羟基砜。通过CYP3A4主要主要代谢为奥美拉唑砜。母体化合物与CYP2C19的亲和力几乎比与CYP3A4的亲和力大10倍左右，如表2所证实的对CYP2C19抑制常数Ki为2～6Um。FDA在2006年1月5日公布的药物相互作用的代谢酶影响效力中也显示奥美拉唑对CYP2C19具有强大的抑制活性。埃索美拉唑虽然也主要通过CYP2C19代谢，其余的则通过CYP3A4，但由于此二酶介导埃索美拉唑和奥美拉唑代谢的比例不同，可能这两种不具有相同的特异性的CYP450同功酶效应，与同功酶的相对亲和力有别，故对药物相互作用影响不同，如表1所示，相比于奥美拉唑，埃索美拉唑引起的药物相互作用要少一些，而表2也显示其对CYP2C19的抑制常数Ki约为８uＭ。兰索拉唑与奥美拉唑的代谢机制基本相同，但对CYP2C19具有很强大的抑制活性，如表２表现为抑制常数Ｋi为０.４～１.５uM。故能延长地西泮、苯妥英钠等药物的代谢与排泄。泮托拉唑与奥美拉唑和兰索拉唑有所不同，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对CYP450 依赖性酶的亲和力底，特别是对CYP2C19抑制作用较弱，也如表2所示其抑制常数Ki为14～69uM。另外，泮托拉唑还具有独特的II相代谢途径，当有其他药物在I相代谢时，它可通过II相途径代谢，从而不易发生药物代谢没系的竞争性作用，减少了体内药物间的相互作用。因此，正如表1所示，众多研究发现证实均未与泮托拉唑有明显临床意义的相互作用。雷贝拉唑虽然也是苯并咪唑衍生物，但其代谢途径却不同，其主要代谢途径是经非酶降解形成雷贝拉唑硫醚，而CYP2C19和CYP3A4很少参与，可能不具有特异性的CYP450同功酶效应。但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP450同功酶CYP2C19却具有较强的抑制效力，从表2看出其抑制常数Ki为2～8Um，而这可能也会引起具有临床意义的药物相互作用。但可能是上市较晚原因，有关药物相互作用的研究报道不多。因此，就目前PPI的药物相互作用的影响最小。

药物的相互作用，对那些同时服用多种药物的老年患者，或者接受治疗窗狭窄治疗的患者，具有特别重要的临床意义。在临床有效性方面，等剂量的PPI差别甚微，因此，药物相互作用的个体差异应成为临床医生处方决策的一个重要因素。PPI相关的主要药物相互作用和不良反应能够被预测，并且能够通过选择相互作用小的药物来加以预防。因此，如果需要PPI治疗和预防，考虑药物相互作用风险时应该优先选用泮托拉唑。

2-3 PPI与氯吡格雷的相互作用机制的研究

如前所述，PPI与氯吡格雷具有相同的代谢途径，都在肝脏中由CYP450同功酶介导代谢（主要为CYP2C19和CYP3A4），这就具有了药物相互作用的理论基础。PPI由于竞争CYP450同功酶，可能会改变氯吡格雷的药代动力学，使转化为有活性代谢产物的速率减慢，致使氯吡格雷的抗血小板作用减弱，从而可能导致增加不利心脏事件发生的风险。Gilard等观察到在105例氯吡格雷和阿司匹林抗联用血小板治疗的患者中，合用PPI患者VASP明显高于未服PPI的患者（P=0.007）。而VASP越大发生血栓的可能性就越大，即对氯吡格雷的反应性越底。Furuta等在研究也发现使用氯吡格雷的病人中，在那些长期服用PPI的患者急性心肌梗死发生的风险比不使用PPI的患者高300%以上。然而，这些研究由于纳入的病例相对较少，因此不能调整潜在的混杂因素，为此，Gilard等继而又设计了一个双盲、随机、安慰剂对照的临试验，包括所有行选择性冠脉支架植入术服用阿司匹林（75mg·d^-1）和氯吡格雷（负荷量300mg·d^-1后75mg·d^-1）的病人。共纳入124例患者，随机分为实验组（64例）和对照组（60例），分别服用奥美拉唑（20mg·d^-1）或安慰剂共7d。7d后测血小板反应指数（PRI）（磷酸化VASP的表达），结果发现奥美拉唑组明显高于安慰剂量组（分别为51.4%和39.8%，P﹤0.0001），而两组氯吡格雷低反应的发生率分别为60.9%和26.7%（P﹤0.0001）。该结果显示，奥美拉唑降低了氯吡格雷的药效，显著减少了氯吡格雷抗血小板的活性，与之前的观察性研究结果相符合。而Small等也从药效学和药代动力学的角度研了PPI中的兰索拉唑没有影响氯吡格雷代谢初期无活性的羧酸代谢产物的产生，但氯吡格雷和兰索拉唑合用时血小板聚集抑制率明显低于单独给予氯吡格雷（分别为49%和39%，P=0.046）。Siller-Matula等也对泮托拉唑、埃索美拉唑与氯吡格雷的相互作用进行了临床研究。300例接受经皮冠脉介入治疗的冠状动脉疾病患者，所有患者均接受氯吡格雷负荷量600mg在进入研究时，患者已经平均接受3个月（至少5d）氯吡格雷（75mg·d^-1）和阿司匹林（100mg·d^-1）治疗。在研究中分别使用泮托拉唑和埃索美拉唑。通过VASP的表达PRI和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集度（adenosine diphos-phate-induced platelet aggregation）测定来评价对氯吡格雷的反应性。结果血小板反应指数在接受（n=226；PRI=51%）或者不接受PPI治疗（n=74;PRI=49%,P=0.724）的患者几乎完全相同，二磷酸腺苷诱导的血小板聚集度也没有明显差异（45对41Ｕ；Ｐ＝０.619）。接受泮托拉唑（n=152;PRI=50%;聚集度＝47U）、埃索美拉唑（n=74;PRI=54%;聚集度＝42U）或者不接受PPI治疗（n=74;PRI=49%;聚集度＝41U; P=0.382）的患者之间，PPI或者二磷酸腺苷诱导的血小板聚集度没有差异。

３ 临床应用建议

通过对以上观察研究和基础试验文献的分析和探讨，PPI可能影响氯吡格雷的体内代谢活化过程，而影响了其抗血小板活性。等剂量的PPI临床有效性差别甚微，基于氯吡格雷药物作用机制以及PPI代谢的过程以及对CYP450同功酶的影响，特别是CYP2C19抑制效力的大小，临床医生应谨慎选择联合用药，对于接受氯吡格雷治疗且同时需要抑酸干预的患者，需要PPI治疗时，应尽可能的选择相互作用影响小的泮托拉唑，也可以考虑H₂受体拮抗剂，如雷尼替丁等，从而最大程度地减少心血管不良事件的发生，另外，药物相互作用的问题比较复杂，往往涉及到临床多个学科领域，如消化学、心脑血管学以及临床药学等，因此，各学科应该通力协作，经常进行一些学术交流和讨论，共同选择最适合的药物对病人进行治疗，最大限度的降低药物相互作用引起的不良反应，保证合理用药。最后，目前公开发表的研究仍然存在许多的局限性，PPI对氯吡格雷活性的影响，还需要更大规模的多中心、随机、双盲、对照临床试验（最好能包括临床现有常用的5个PPI：即（奥美拉唑 、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑）以及体内药物药效学和药代动力学的数据来证实。

——摘自《临床药物治疗杂志》 2009年第3期