阿司匹林与其他药物的相互作用

阿司匹林是一种传统的非甾体抗炎药,具有解热镇痛抗炎抗风湿作用。小剂量具有抗血小板聚集作用，是心脑血管疾病预防的基本药物之一，被世界各国收入治疗指南中并广泛推荐，目前仅美国就有近4000万人每天口服预防心脑血管疾病，临床应用非常广泛。本文通过Medline检索了2009年3月之前公开发表的文献，对阿司匹林与其他药物之间相互作用问题进行分类归纳。

阿司匹林与多种药物间可能存在的相互作用，主要体现在药效学方面，既有协同作用，也有拮抗作用。阿司匹林和这些药物合用时应谨慎，避免加重药物的不良反应，同时可以主动利用有益的药物相互作用，提高疗效，减少不良反应。

1 影响ASA吸收的药物

1-1 雷尼替丁

Latini等通过一个10例健康受试者与的随机对照试验，观察了阿司匹林325mg·d^-1,共4d；洗脱9d后，服用雷尼替丁150mg, bid，共3d；然后两种药物合用4d,用0.5mg·ml^-1的花生四烯酸和5，10umol·L^-1的ADP诱导血小板聚集。结果发现，阿司匹林显著降低花生四烯酸和ADP诱导的血小板聚集，雷尼替丁单用轻度降低血小板聚集，然而阿司匹林与雷尼替丁联用后，对血小板的抑制作用弱于阿司匹林单用。究其原因在于，雷尼替丁改变了阿司匹林的吸收环境而导致阿司匹林血药浓度降低，故临床应避免二者合用。

1-2 维生素C

阿司匹林有增加胃粘膜损伤的危险.Konturek等通过10例幽门螺旋杆菌(Hp)阴性的年轻受试者参与的试验，比较了阿司匹林单用与阿司匹林合用维生素C(VC)对Hp根除前后胃粘膜的影响。每个受试者在试验前行胃镜检查，然后在第3天开始给与阿司匹林1.6g·d^-1或ASA1.6g·d^-1加VC0.96g·d^-1。同时采用胃粘膜细胞系(MKN-45)与阿司匹林或阿司匹林加VC孵育，采用免疫印迹法测定内皮性一氧化氮（eNOS）和诱导型一氧化氮合酸（īNOS）两种一氧化碳氮（NO）合酶的活性。结果发现，与ASA单用相比，联合VC能显著降低阿司匹林对胃粘膜的损伤，而且阿司匹林加VC组强烈抑制胃粘膜eNOS和īNOS的表达。提示阿司匹林和VC合用可能抑制通过īNOS减轻对胃粘膜的损伤。另外，VC的酸性环境也有利于阿司匹林以原形的形式吸收，增加其生物利用度。临床可以根据需要合用VC或者选择复方制剂。

2 与丙磺舒在排泄中的相互作用

Harris通过一个前瞻性的研究，考察了小剂量肠溶阿司匹林对丙磺舒治疗中血清尿酸水平及其排泄率的影响。11例因痛风而规律服用丙磺舒满3个月的患者纳入随机交叉自身对照试验，分为3组：单用丙磺舒、同时服用丙磺舒加阿司匹林325mg·d^-1组和阿司匹林325mg·d^-1服用6h后加用丙磺舒组。结果发现，阿司匹林不影响患者丙磺舒稳态后的血清尿酸和24h尿中尿酸的排泄率。提示小剂量阿司匹林不影响丙磺舒的促尿酸排泄作用。但丙磺酸可降低水杨酸盐在肾脏的清除率，可使阿司匹林的血药浓度升高。

3 阿司匹林与其他药物的作用

3-1 与其他非甾体抗炎药合用

非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶而发挥作用，阿司匹林不可逆地抑制COX，小剂量的阿司匹林即可以发挥心血管保护功能，而其他非阿司匹林类的非甾体抗炎药都是可逆的。由于阿司匹林和其他一些非甾体抗炎药有相同的COX-1结合位点，因此两种药物合用可导致药效学方面的不良相互作用。临床上患者同时又因治疗风湿及类风湿性关节炎等疾病而需要与其他非甾体抗炎药合用。阿司匹林与其他非甾体抗炎药同用时由于COX的相同结合位点而影响药效作用，阿司匹林的心血管保护作用被弱化，而且可以增加胃肠道的不良反应。

3.1.1 布洛芬 2006年9月8日美国药品食品监督管理局(FDA)发布药物安全警告:根据血小板功能实验数据资料显示，布洛芬400mg和小剂量的ASA合用存在药效学方面的相互作用，而这种相互作用在临床上具有重要作用—ASA的急性心肌梗死(AMI)二级预防作用将因此减弱。2001年Catella-Lawson等体外研究发现，在口服ASA后的2，7和12h后服用布洛芬400mg能减弱小剂量肠溶ASA的抗血小板活性。Cladding等通过健康受试者参与的随机盲法交叉对照试验，与合用安慰剂相比，阿司匹林合用布洛芬显著减弱了阿司匹林的抗血小板作用。提示了布洛芬影响了阿司匹林的预防心血管事件的效应，对规律服用小剂量阿司匹林的患者如果需要非甾体抗炎药时可以选择合用舒林酸或塞来昔布。

3.1.2 罗非昔布 Laine等通过骨关节炎患者参与的随机安慰剂对照试验，观察了单用阿司匹林肠溶片81mg·d^-1(n=387)、阿司匹林81mg·d^-1合用罗非昔布25mg·d^-1(n=377)和安慰剂（n=381）治疗12周对消化道溃疡形成的影响。结果发现阿司匹林组、阿司匹林加罗非昔布组和安慰剂组溃疡的发生率分别为7.3%、16.1%和5.8%。提示阿司匹林单用不增加溃疡发生率，但是合用罗非昔布可增加溃疡发生率。

3.1.3 吲哚美辛 Gladding等通过正常受试者参与的随机盲法交叉对照试验，考察了吲哚美辛对阿司匹林心血管事件预防作用的影响。在服用吲哚美辛12h后测定受试者的血小板功能，或者在服用阿司匹林300mg 2h后服用吲哚美辛，然后在24h后测定血小板功能。结果发现，与安慰剂相比，合用吲哚美辛显著减弱了阿司匹林的抗血小板作用。

3.1.4 萘普生 Gladding等 通过正常受试者参与的随机盲法交叉对照试验，考察了常见的萘普生对ASA心血管事件预防作用的影响。在服用萘普生后12h测定受试者的血小板功能，或者在服用ASA30mg后2h服用蔡普生，然后在24h后测定血小板功能。结果发现单用萘普生能显著抑制血小板聚集。与合用安慰剂相比，阿司匹林合用萘普生显著减弱了阿司匹林的抗血小板作用。

3.2 与具有抗凝和抗血小板活性的药物之间的相互作用

阿司匹林抑制COX，从而使有COX催化而产生的血栓素A2（TXA2）生成减少，抑制血小板聚集，当合用其他具有抗凝或抗血小板活性的药物时，可能存在一个药效协同或相加作用，导致出、凝血异常，临床主要报道的药物包括肝素、普拉格雷、氯吡格雷、纳豆激素等。

3.2.1 肝素 Webster等通过41例行颈动脉内膜剥离术患者参与的随机对照试验证实，虽然患者正常应用阿司匹林，肝素仍然能显著增强花生四烯酸诱导的血小板聚集，肝素这种反抗血小板作用在术后早期持续存在，小部分患者在大血管术后，即使采用阿司匹林抗血小板聚集处理，仍然存在急性心血管事件的高危险，提示肝素有拮抗阿司匹林抗血小板聚集的作用。

3.2.2 普拉格雷 Jakubowski等通过一个开放随机剂量递增试验，考察了普拉格雷与阿司匹林合用的相互作用，32例健康受试者服用负荷剂量（LD）后，每天1次服用普拉格雷的维持剂量（MD）,共5d,然后服用阿司匹林325mg·d^-1.测定ADP和胶原引起的血小板聚集情况。结果发现。在不同剂量的普拉格雷LD/MD(mg)组中，普拉格雷呈剂量依赖性地抑制血小板聚集，抑制作用比阿司匹林单用强；当合用阿司匹林后，对血小板聚集的抑制作用具有相加性，而且两药耐受性好，提示两种药物合用可能有额外的受益，但应该警惕出血危险性的增加。

3.2.3 氯吡格雷 Eikelboom等设计了一随机双盲安慰剂交叉对照试验，考察了氯吡格雷75mg·d^-1或安慰剂对36例接受ASA治疗患者的血小板活性影响。结果发现，氯吡格雷与阿司匹林合用抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集。氯吡格雷显著抑制ADP和胶原介导的血小板聚集作用。在胶原诱导的血小板聚集中，氯吡格雷抑制作用最大的患者，是那些在花生四烯酸诱导的血小板聚集试验中阿司匹林抑制作用最弱的群体。因此，氯吡格雷合用阿司匹林对于那些对阿司匹林抑制血小板聚集作用不明显（ASA抵抗）的个体收益更大。

3.2.4 阿西单抗 阿司匹林和阿西单抗都能独立降低心脑血管事件。Schneider等设计了一个实验考查两者合用可能存在的相互作用。受试者服用ASA325mg·d^-1或81mg·d^-1，共5d后，给与阿西单抗（滴定至血药浓度为2ug·ml^-1）或安慰剂，考察血小板聚集情况。结果发现阿司匹林增强了阿西单抗的抗血小板聚集作用，其中ASA325mg·d^-1比81mg·d^-1的增强作用更大，而阿司匹林服用5d后的作用比单次大剂量阿司匹林作用更强。研究发现 ，阿司匹林对血小板糖蛋白IIb-IIIa的乙酰化增加了阿西单抗和血小板的结合能力，因此增强了阿西单抗对血小板剂量和时间依赖性的抑制作用。提示临床谨慎合用，防止增加出血风险。

3.2.5 银杏叶提取物（EGb761）Wolf等通过50例健康男性受试者参与的双盲二交叉对照试验，考察了银杏叶提取物对阿司匹林抗血小板聚集，出血时间以及其他凝血参数的影响。结果发现，阿司匹林单独给药确实延长出血时间，阿司匹林单用或与Egb761合用对所有凝血参数有趋势相同的作用。①出血时间：阿司匹林单用组用药前为4.1min,用药后6.2min;而阿司匹林合用Egb761组用药前4.2min,用药后6.3min;②胶原诱导的血小板聚集：ASA单用组用药前为84.5%，用药后81.0%；ASA合用EGb761组用药前86.6%，用药后81.0%；③ADP诱导的血小板聚集：ASA单用组用药前为72.6%，用药后47.2%；阿司匹林合用EGb761组用眼前71.7%，用药后44.8%。两药合用耐受性好，没有出现异常的不良事件。因此，阿司匹林和银杏叶提取物合用不会增加出血风险。

4 与抗肿瘤或免疫抑制药物的相互作用

4.1 吉非替尼

吉非替尼治疗患者常出现血清中可溶性血小板选择素（P-selectin）和血栓烷B2（TXB2）的增加。Kanazawa等考察了小剂量阿司匹林对吉非替尼不良反应的干预作用。40例患者进行试验，其中28例服用吉非替尼（第1组）,另外12例服用吉非替尼和小剂量阿司匹林（第2组），结果发现，所有的患者服用吉非替尼2周后，血清中P-选择素和TXB2都明显升高。服用小剂量阿司匹林的第2组皮疹和腹泻等不良事件的发生率显著降低，两组的疗效没有明显变化。第2组中有1例因出现鼻出血而终止小剂量阿司匹林，终止后的第4天手指出现皮肤破损，而手指损伤在继续服用阿司匹林后得到改善。阿司匹林治疗能显著降低TXB2水平，但不影响可溶性P-选择素。提示血小板聚集参与了吉非替尼相关的不良反应，合用小剂量的阿司匹林可能减少吉非替尼相关的并发症。

4-2 沙利度胺

Baz等研究了小剂量阿司匹林（81mg,qd）对减少沙利度胺联合治疗多发性骨髓瘤引起的静脉血栓事件的影响。58例患者在开始沙利度胺治疗前服用小剂量ASA（第1组）；26例患者在开始沙利度胺治疗后给予小剂量ASA（第2组）；19例患者没有服用ASA（第3组）。试验的一级终点是出现静脉血栓事件，二级终点是第一次出现静脉血栓的时间或死亡的时间，平均随访24个月。结果发现在第90天时，共有26例出现静脉血栓，第1、2和3组分别占19%、15%和58%。随后进行多变量时间-事件分析，发现小剂量阿司匹林能减少沙利度胺治疗多发性骨髓瘤而出现静脉血栓的发生率。

4-3 与甲氨蝶呤的相互作用

Iqbal等考察了阿司匹林等非甾体抗炎药与甲氨蝶呤合用治疗风湿性关节痛时，对甲氨蝶呤药动学的影响。结果发现，甲氨蝶呤的清除率、表观分布容积、半衰期等药动学参数不受非甾体抗炎药的影响，但是合用阿司匹林等非甾体抗炎药增加了甲氨蝶呤血药浓度的个体差异，减少了甲氨蝶呤与血浆蛋白的结合，并竞争药物经肾脏的排泄过程，使甲氨蝶呤的血药浓度升高而增加毒性，临床在治疗风湿性关节炎而合用这两种药物时应该注意监测并调整甲氨蝶呤的剂量。

5 与血管紧张素转化酶抑制的相互作用

阿司匹林能抑制具有扩血管活性的某些前列腺素的合成，可能拮抗血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的治疗。SOLVD回顾性研究提示，小剂量阿司匹林影响了ACEI的作用。然而多个大型的对照试验得到相互矛盾的结果。Latini等通过对18895例患者数据库（GISSI-3）的分析，研究了阿司匹林与ACEI之间可能存在的药效学不良相互作用。根据患者在发生心肌梗死症状前是否使用赖诺普利治疗分成2组。在18895例患者中，15841例入组时服用了阿司匹林，总体来看赖诺普利使患者42d内的死亡率从7.1%降至6.3%；在接受阿司匹林治疗组的患者，死亡率从6.0%降至5.4%，而没有使用ASA的患者死亡率从13.0%降至10.8%。结果提示，阿司匹林不增加心肌梗死后早期赖诺普利治疗的死亡率，也不增加主要的不良事件，两者合用安全，耐药性好。

Teo等利用Peto-Yusuf方法系统回顾分析了6个关于ACEI治疗的长期随机研究 ，共纳入22060例患者，考察了小剂量ASA对ACEI治疗后果的影响。结果除SOLDV外，以一级临床终点事件（死亡、卒中、心肌梗死和因充血性心衰而入院）为标准，是否使用ASA不影响ACEI的疗效。而且ACEI的治疗的不论是否使用ASA都显著降低一级临床终点事件。结果提示，缺乏强有力证据证明ASA可能强化ACEI的治疗获益。

阿司匹林的剂量可能影响二者的相互作用，提示应集中研究不同剂量的阿司匹林合用ACEI在充血性心里衰竭(CHF)等心血管疾病也应遵循个体化原则，对心肌缺血事件、左室功能、性别差异以及其他与恢复有关的环境等危险因素也应充分估价。

总之，ASA作为抗血小板药在临床使用广泛，不良反应较轻微。与其他的药物相互作用既有协同，又有拮抗。在临床使用中应权衡利弊谨慎联用。

—摘自《临床药物治疗杂志》2009年3期