痛风病治疗与药物相互作用评价

痛风病为嘌呤代谢紊乱，尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病。痛风性关节炎往往为该综合征的首发表现,在临床上又分为无症状性高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇期痛风及慢性痛风石4 期。从第1 期发展到第4 期通常要经历20 年左右。痛风患者常伴有肥胖、高血压、高脂血症、糖尿病等慢性疾病，会同时使用数种药物，故需要医生和药师特别关注这类患者可能产生的药物相互作用。以下介绍不同病期痛风患者的药物治疗与药物相互作用评价。

1 急性痛风发作期的药物治疗

急性期药物治疗的主要目的是控制症状,包括以下3 类药物: (1) 秋水仙碱: 为治疗痛风急性发作的首选药, 但副作用也是最大的。对慢性痛风效果不佳甚至无效。(2) 非甾体类抗炎药(NSAID) : 包括吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、美洛昔康、塞来昔布等。(3) 糖皮质激素:关节内注射皮质类固醇可用于治疗急性单关节痛风(未经许可的适应证) 。肌内注射皮质类固醇对足部痛风是有效的。

急性期用药原则: 将治疗痛风急性发作时使用的药与长期控制该病的药相区别是十分重要的，如果在痛风急性发作期使用用于长期控制该病的药物,则会加剧或延长急性发作期的症状。阿司匹林不用于痛风。别嘌醇及促尿酸排泻剂如果在急性发作时使用, 非但无效, 而且有可能延长发作期 。故本期不宜单独使用降低尿酸的药物,禁用影响血清尿酸排泄的药物, 如青霉素、噻嗪类及呋喃苯氨酸等利尿剂、维生素B1 、维生素B2 、胰岛素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺以及左旋多巴等。

急性期用药相互作用:秋水仙碱 : (1)环孢素与秋水仙碱合用,可能出现肌炎或横纹肌炎,特别对肾功能损害的病人。此外,对肾移植病人使用环孢素的同时使用秋水仙碱,可以引起环孢素血药浓度增加和肾毒性的增加。(2)秋水仙碱可以引起维生素B12吸收不良。原因是由于阻碍其在回肠中的最初吸收。

非甾体类抗炎药与其他药物相互作用,见下表

表 非甾体类抗炎药与其他药物相互作用

并用药物 常用治疗痛风疾病的非甾体类抗炎药物

吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 美洛昔康 塞来昔布

乙醇 消化道溃疡的发病率增高 消化道溃疡的发病率增高 消化道溃疡的发病率增高 无报导 无报导

非甾体类 抗炎药 消化道溃疡的发病率增高 消化道溃疡的发病率增高 消化道溃疡的发病率增高 消化道的副作用增加 无报导

对乙酰氨基芬 长期合用可增加肾毒性 长期合用可增加肾毒性 长期合用可增加肾毒性 无报导 无报导

利尿剂 可减弱呋塞米的排钠及抗血压 作用 与保钾利尿药同用,可能引起血清钾水平升高,应注意监测血钾 可减弱呋塞米的排钠及抗血压作用 应补充足够的水,监控肾功能 无报导

抗凝剂 抑制血小板聚集,有增加出血的可能性 无报导 与肝素、双香豆素合用,可导致凝血酶原时间延长,增加出血的危险 增加出血的可能性 联合应用,应密切监测抗凝药的作用

锂制剂 减少锂的尿排泄,使其血药浓度相应升高,毒性加大 无报导 无报导 减少锂的尿排泄,使其血药浓度相应升高,毒性加大 使锂剂的血药浓度相应升高,毒性加大

胰岛素 加强降糖效应,需调整降糖药物的剂量 降低胰岛素的作用,使血糖升高 无报导 无报导 无报导

口服降糖药 无报导 个别患者出现低血糖或高血糖反应。应密切监 无报导 无报导 无报导

钙通道阻滞剂 使硝苯地平或维拉帕米二者血浓度增高 使硝苯地平或维拉帕米二者血浓度增高 使硝苯地平或维拉帕米二者血浓度增高 无报导 无报导

丙磺舒 抑制吲哚美辛在肾的排泄,因而使其血药浓度增高,药效增强,毒性增大 无报导 抑制布洛芬在肾的排泄,因而使其血药浓度增高,药效增强,毒性增大 无报导 无报导

磺胺类药 磺胺类药物血药浓度提高,使其作用增强 无报导 无报导 无报导 无报导

齐多夫定 使齐多夫定清除率降低,毒性增加。同时本品的毒性也增加,故应避免合同 无报导 无报导 无报导 无报导

秋水仙碱 增加胃肠溃疡及出血的危险 无报导 无报导 无报导 无报导

地高辛 无报导 使地高辛血药浓度升高,应注意调整剂量 使地高辛血药浓度升高,应注意调整剂量 无报导 无报导

甲氨喋呤 无报导 使甲氨喋呤排泄减少,血药浓度升高,毒性增强。故不能与中、大剂量甲氨喋呤同用。 使甲氨喋呤排泄减少,血药浓度升高,毒性增强。故不能与中、大剂量甲氨喋呤同用。 甲氨喋呤血药浓度升高,毒性增强 无报导

抗高血压药 无报导 使降压药效果减弱 使降压药效果减弱 无报导 无报导

抗酸剂 无报导 无报导 无报导 无报导 铝剂和镁剂能使塞来昔布的吸收降低10 %

CYP2C9 抑制剂 无报导 无报导 无报导 无报导 抑制塞来昔布代谢,血药浓度升高

通过CYP2D6 代谢的药物 无报导 无报导 无报导 无报导 本品抑制CYP2D6 酶的活性,可使通过该酶代谢的β受体阻滞剂、抗抑郁药及抗精神病药的血药浓度升高

糖皮质激素 : (1) 苯巴比妥、苯妥英钠及利福平等肝药酶诱导剂,可增加皮质激素(如地塞米松、氢化可的松、甲泼尼松、泼尼松及泼尼龙) 在体内的代谢和消除,使其作用降低。合用时应增加糖皮质激素的剂量。(2) 酮康唑为肝药酶抑制剂,可降低泼尼松、甲泼尼龙的代谢与消除,使其作用增加。合用时应减少两种糖皮质激素的剂量。(3) 与噻嗪类排钾利尿剂合用时,可增加钾的排泄。合用时应注意补钾。(4) 与非甾体类抗炎药合用,消化道出血及胃溃疡的发病率增高。吲哚美辛和萘普生可以从血浆蛋白的结合位上,置换出氢化泼尼松和内源性皮质激素,合用时应减少糖皮质激素的剂量。(5) 糖皮质激素可使口服抗凝药的作用降低,合用时应加大抗凝药的剂量。(6) 糖皮质激素与卡马西平合用可加快泼尼松龙的消除,应增加泼尼松龙的剂量。(7) 糖皮质激素可升高血糖,减弱口服降糖药及胰岛素的作用。合用时应增加降血糖药物的剂量。(8) 与蛋白质同化激素合用,可增加水肿的发生率,并促使痤疮加重。(9) 与三环类抗抑郁药合用,可使糖皮质激素引起的精神作用加重。(10) 与避孕药或雌激素合用,可加强糖皮质激素的治疗作用及不良反应。(11) 与免疫抑制剂合用,会增加感染的危险性,并可诱发淋巴瘤或其他淋巴细胞增生性疾病。(12)与美西律合用,可促进其体内代谢,降低血药浓度。

2 间歇期治疗

本期在严格遵守饮食治疗原则的同时,需使用促进尿酸排泄和抑制尿酸合成的药物。(1) 抑制尿酸合成药物: 常用别嘌醇。(2) 排尿酸药物: 常用丙磺舒、磺吡酮等。

抑制尿酸合成药物和排尿酸药物绝对不能在急性发作期使用，通常在发作期平稳后2～3 周才开始使用。开始用药时可能会突然出现急性发作,故应预防性地使用秋水仙碱或抗炎止痛药,并连续使用至少一个月，直到高尿酸血症得以纠正(通常需预防用药3 个月) 。如果急性发作在治疗过程中出现,则高尿酸血症的药物治疗仍需按照使用中的剂量继续进行,急性发作则根据其病情同时进行处理 。

间歇期用药相互作用评价:别嘌醇 : (1) 呋塞米、依他尼酸、乙酰唑胺、噻嗪类等利尿剂、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗结核药以及乙醇等均能使血中尿酸的浓度升高。别嘌醇与上述药物同用或患者饮洒会降低其控制痛风的效力,应注意调整剂量。(2) 别嘌醇不能与氯化钙、维生素C、磷酸钾(或钠)同服,因可增加肾中黄嘌呤结石的形成。 (3) 与口服抗凝药,包括双香豆素、苯丙羟基香豆素、华法林同用时，可增加抗凝血的作用，应注意监测凝血酶原时间并调整剂量，以防出血。(4) 与硫唑嘌呤和巯嘌呤同用时，因酶的氧化受阻，分解代谢受到抑制，后两者的疗效和毒性都会增加。因此，后两者的剂量需减少1/4～1/3。(5) 与环磷酰胺同用时,对骨髓的抑制可更明显,不宜并用。(6) 与铁剂

合用,可致铁在体内组织中过量蓄积。因别嘌醇阻断铁代谢酶,增加肝铁浓度而引起含铁血黄素沉着症。(8) 与茶碱合用,可增强并延长后者的作用。因别嘌醇抑制肝脏多种药酶的活性,使茶碱的清除减少,血药浓度增加。(9) 与甲苯磺丁脲竞争肾小管分沁机制。两者合用,可延长后者的半衰期,使其活性增强,导致血糖过低。(10) 与尿酸化药物同用,可增加肾结石形成的可能。(11) 与丙磺舒合用,能增强机体排除尿酸的能力,作用相加。(12) 与秋水仙碱合用,特别是在治疗初期,能有效地抑制急性痛风发作。(13) 别嘌醇在血液透析的病人中与氢氧化铝共同使用,血液中尿酸的浓度没有变化。但是,如果在使用氢氧化铝3 小时前给予别嘌醇,其降尿酸的作用会降低。(14) 有一项报道指出,别嘌醇可能抑制苯妥英钠的代谢。 (15) 别嘌醇可明显升高环孢素的血药浓度。(16) 阿糖腺苷和别嘌醇合用可引起神经毒性反应。

丙磺舒: (1) 与青霉素和一些头孢菌素类药物合用,后者的血药浓度增高,在体内的维持进间延长,作用增加,毒性也增强。 (2) 水杨酸类药物,包括阿司匹林,因可以与丙磺舒引起致命性的相互作用而不能一起使用。阿司匹林或其他水杨酸盐可抑制本品的排尿酸作用,故不宜同服。(3) 与非甾体抗炎药,包括吲哚美辛、酮洛芬、甲芬那酸、萘普生、对乙酰氨基酚合用,后者的血药浓度增高,毒性增强。(4) 与口服降糖药、胰岛素、口服抗凝药同时服用,后者的效应增强,应注意调整剂量。(5) 与甲氨蝶呤同用,后者的血药浓度增高,毒性增大。(6) 与呋喃妥因同用,由于肾小管的分泌作用受到抑制,使呋喃妥因在尿中的浓度减少,导致抗感染作用减低。(7) 与利福平同用时,因两药在肝脏摄取有竞争,故利福平的血药浓度可增高并维持时间延长,毒性也增加。(8) 与磺胺类药同用,因后者由肾排泄减慢,血药浓度升高,长期并用时应定期检测磺胺药的血药浓度。(9) 丙磺舒通过影响排泄而使多种药物血药浓度升高,如阿昔洛韦、卡托普利、氨苯砜、劳拉西泮等。上述这些药物和丙磺舒合用时应减量。

苯溴马隆 : (1) 本品可增强口服抗凝剂的作用,合用时应调整后者的剂量。(2) 水杨酸类、苯磺唑酮对本品促尿酸排泄有拮抗作用,故不宜合用。

3 慢性期治疗

本期的特征是血清尿酸含量持续升高, 关节损害或轻或重地持续存在, 且常伴有骨质破坏、肾损害和痛风结节。治疗原则: (1) 在饮食治疗的基础上, 长期给予抑制尿酸生成( 别嘌醇) 药物, 也可酌情采用或并用促进尿酸排泄(丙磺舒等)的药物。(2) 痛风炎症干扰药的应用。虽然本期急性发作已经减少, 而且程度较轻, 但也有可能在慢性病变基础上突然加重,侵犯新的关节。当出现这种情况时, 应给予炎症干扰药(非甾体类抗炎药或秋水仙碱) 。甚至在不出现毒性反应的前提下,小剂量长期应用。(3) 碱化尿液,维持尿液pH 6.2～6.5最为适宜。碱化尿液常用: (1) 碳酸氢钠、枸橼酸钠或碱性合剂(枸橼酸140 g , 枸橼酸钠98 g , 加水至1 000 mL) 。(2) 复方枸橼酸合剂(碱性合剂内加枸橼酸钾49 g) 。(3) 多食新鲜蔬菜、水果及维生素B 族亦具有碱化尿液作用。

—摘自《中国医院用药评价与分析》2008 年第8 期