妊娠期哮喘药物治疗及安全性的新认识

哮喘是世界范围内的主要慢性病之一，也是导致死亡的主要原因之一。有证据表明；过去20年哮喘的发病率显著增加，在儿童当中尤为明显。1995年起，世界卫生组织及美国国家卫生研究院（NHI）共同组织专家撰写《全球哮喘防治会议》(global initiative for asthmaGINA)，不断地更新哮喘治疗与控制的观念和方法。

GINA鼓励指南的普及和实施，并提倡哮喘的国际性合作，它建立了针对大多数哮喘患者取得并维持哮喘控制的工作框架，这一框架可以根据当地医疗卫生系统和资源的具体情况进行调整。

哮喘管理中，妊娠期哮喘需要特别考虑；妊娠合并哮喘是一种多基因疾病，喘息发作，特别是重症哮喘和哮喘持续状态不仅危及母亲，而且由于母体严重缺氧可致胎儿宫内缺氧，发育迟缓，窘迫，甚至胎死宫内，因此，对妊娠期哮喘发作的处理是否得当，直接影响了母二安全。

1妊娠期哮喘的流行病学

据文献报道，妊娠期哮喘的发病率为3%～8%，近几年发现有增加趋势。妊娠合并哮喘约占产妇的0.3%～1.3%。近期发现，有哮喘病史的女性患者中，有55%的患者在妊娠期间经历至少一次急性哮喘发作。

2妊娠与哮喘的相互影响

哮喘反复发作对妊娠可产生不良影响，导致胎儿发育不良，生育迟缓，过期产，低体重等；对孕妇可引起先兆子痫，妊娠高血压，妊娠毒血症，阴道出血和难产等，严重者可甚至会对母亲和婴儿的生命构成威胁。研究认为，这些危险因素跟哮喘发作的严重程度有关。在严密的观察和有效地治疗下，哮喘患者生育的风险并不比正常正常孕妇高。如果哮喘得到良好的控制不会增加围产期及生育的危险，也不会对胎儿产生不良后果。

妊娠期间哮喘的病情变化多样，1/3的患者妊娠期间哮喘加重，多发生在妊娠期第24周至36周；1/3患者在妊娠期间哮喘会好转，还有1/3的患者病情无特殊变化。报道显示，妊娠期间发生哮喘持续状态的患者占0.2%，有10%的孕妇在产后会出现哮喘急性发作。大多数哮喘产妇在产后3个月病情可恢复至孕前水平。这些患者在继后的妊娠中会再次出现哮喘发作。

3 妊娠期哮喘治疗

3.1 妊娠期哮喘的用药原则

尽可能使用非药物治疗法以减轻药物对胎儿的损害；尽量避免使用对孕妇，胎儿安全性尚不确定的药物。如病情需要用药，应将剂量尽量控制在最低水平；尽可能通过吸入方式给药。

3.2妊娠期哮喘的药物治疗

视平喘药物与哮喘发作者两者对孕妇及胎儿的危害轻重决定。过去认为哮喘是由支气管痉挛引起的，故治疗上以解痉为主，现在认为哮喘是以慢性气道炎症为基础的气道高感应性表现，既无症状患者也能发现支气管结构和功能异常因此治疗的关键从缓解急性发作转移至预防发作的抗炎治疗。目前，对妊娠哮喘患者主张首选吸入性糖皮质激素，配合使用茶碱和β2受体激动剂等支气管舒张剂，在抗炎的同时给予平喘治疗。

3.2.1抗炎治疗 ①糖皮质激素；以吸入给药为主。有效抑制气道内炎症细胞数量及活性，在气道局部发挥作用，明显降低全身用药的副作用，NHI的文件指出，对于持续哮喘的妊娠妇女持续给予色甘酸钠和布地奈德被认为是一线用药。有研究显示，吸入激素可以改善妊娠期间哮喘患者的肺功能，并且可以减少妊娠期间哮喘患者的急性发作，另有大量前瞻性的研究发现，吸入激素与胎儿先天异常或妊娠期间其他不良事件没有相关性。约5%的妊娠期患者需要口服糖皮质激素。疗程有短期和长期两种，短期使用较少出现全身副作用，动物实验表明，使用大剂量的糖皮质激素可导致胎儿唇裂，脑水肿和颅骨发育缺陷，但在人类尚未证实，泼尼松是最普遍的口服糖皮质激素，通过胎盘进入胎儿血液循环前，血药中的87%经11-脱氢酶灭活，对胎儿影响甚少。目前认为孕期每日口服泼尼松小于或等于10毫克很少发生不良反应。病情严重时可每日增至30～40毫克，连服3至7天，逐渐减量至隔日或每日1次顿服，并逐渐过渡为吸入糖皮质激素治疗。②色甘酸钠和奈多罗米钠；抑制抑制肥大细胞脱颗粒起到抗炎作用，同时减弱呼吸性神经元反射，对嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在肺上皮的积聚具有一定的抑制作用，在运动前或暴露于过敏原之前吸入粉剂，起到预防哮喘的发作的作用。③白三烯调节剂；包括白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特和扎鲁司特）和5-脱氧合酶抑制剂。

3.2.2支气管扩张剂 ①β2受体激动剂；适用于妊娠期各种程度的哮喘患者；目前采用定量吸入剂或溶液雾化剂治疗，最大的优点是能迅速解除支气管痉挛，常用的有沙丁胺醇，特布他林，比洛特罗，药效只能维持4至6小时可作为轻度哮喘的一线用药，但长期使用会引起高血压等不良反应并增加家死亡率，同时长期大量的使用可使β2受体数量减少或敏感性降低，因此建议按需短期使用。②茶碱类药物；通过松弛支气管平滑肌，兴奋呼吸中枢，增强膈肌运动，抗炎等发挥作用，主要作用机制有抑制磷酸二酯酶活性，拮抗腺苷受体，降低细胞内钙离子浓度，增加内源性儿茶酚胺浓度，抑制肥大细胞释放炎性介质等，可通过胎盘屏障，母体和脐带血中的茶碱浓度无显著差异，当血药浓度大于10微克每毫升，可出现短暂的新生儿呕吐，震颤和心动过速，孕妇茶碱血药浓度维持在5～12微克每毫升，当血药浓度大于30微克每毫升时可引起严重中毒，妊娠后期氨茶碱的清除率可能会下降至20%～35%，应密切监测血药浓度，孕妇应用氨茶碱可减少早产儿，妊娠高血压综合症，和低体重儿的发生率，但可能会提高先兆子痫的发生率，目前多主张使用控制型茶碱制剂，扩张支气管作用可维持在10～12小时，并有利于控制夜间哮喘，静脉使用氨茶碱多用于急性哮喘发作，目前尚未发现该类药物有致畸作用。③抗胆碱药物；吸入阿托品或溴化异丙托品，通过降低迷走神经张力，减少cCMP合成，舒张支气管平滑肌，吸入溴化异丙托品的循环吸收量极少，无明显中枢神经系统及全身副作用，并且与β2受体激动剂，糖皮质激素和茶碱有协同作用，目前认为吸入抗胆碱药物对妊娠期哮喘的治疗是安全的。

3.2.3 禁用对胎儿有害的药物X类药物为孕妇禁用药物，其危害性比治疗价值更大。禁用抗代谢和细胞毒性药物（如甲氨喋呤环保素等），必要时权衡利弊慎用的药物，如异丙肾上腺素，肾上腺素，多在急救时使用，

3.2.4 治疗妊娠期哮喘的药物进展，1993年国际哮喘教育和预防项目组织首次颁发了《哮喘与妊娠工作手册》，按照当时GINA对哮喘病情的分级标准，制定了妊娠期用药的阶梯治疗方案，NAEPP在1997年和2002年分别对手册进行了更新，2005年在总结了近十几年的妊娠期哮喘用药的安全性数据，对阶梯治疗的药物也做了更新，在该更新文件中，重点推荐认可的药物包括①沙丁胺醇；β2受体激动剂，用于快速缓解哮喘症状，具有哮喘的妊娠妇女在任何时段的都可以使用该药物，②吸入激素；用于具有持续哮喘的妊娠妇女以控制下气道炎症的推荐药物，更新指南中指出，有很多数据证实妊娠妇女吸入布地奈德的安全性比其他吸入激素好，但是没有数据证实妊娠期间吸入其他激素不安全，如果吸入激素能够控制患者的哮喘则可以连续使用，另外，每天使用白三烯受体拮抗剂，色甘酸钠或茶碱也是可以选择的治疗方案，③如吸入低剂量激素不能很好地控制症状，更新指南中也提出了与“妊娠期间口服激素是安全的”这一观点的相反的一些数据，但是，重症和不能控制的妊娠期患者明确显示对胎儿和母体的危害，给予此类患者口服激素治疗笔者认为是正确的。

4妊娠哮喘药物的安全性

布地奈德（B类药物；对人类无明显危害性，此类药物在妊娠期间应用是安全的）是最为普遍且安全的吸入型药物，常规治疗量对胎儿无不良影响，，吸入剂量达1.4～1.8毫克每天时有可能发生下丘脑—肾上腺轴功能抑制。其他吸入糖皮质激素氟替卡松和二丙酸倍氯米松的疗效虽然与布地奈德相似，但FDA将这两种药物归类为C类药物，（C类药物；未排除危险性，此类药物妊娠期间可以应用，但应权衡利弊后使用），因此，妊娠期吸入糖皮质激素应首选布地奈德。

长期服用口服糖皮质激素的孕妇可出现糖耐量减低或糖尿病，骨质疏松、高血压等相关疾病，NAEPP指出，妊娠早期（前三个月）应用会增加胎儿唇腭裂的发生率，一般人群的发生率为0.1%，而早期口服激素的孕妇其的发生率为0.3%并且整个妊娠期间应用糖皮质激素可能会增加先兆子痫，早产、低体重儿的发生率。

色甘酸钠属于B类药物，可作为肥大细胞稳定剂应用，全身吸收量不足10%，并且不通过胎盘，除在吸入时有轻微刺激作用外，无其他副作用，可用于持续妊娠患者，NAEPP指出，色甘酸钠是妊娠期间可以安全使用的药物。

近年完成的一项临床研究观察了2205名孕妇，有873名哮喘患者，其中9名使用了白三烯受体拮抗剂。NAEPP指出，目前仅有很少数的证据证实妊娠期哮喘患者可以使用白三烯调节剂。美国FDA也只通过了白三烯受体的动物实验研究结果

有研究表明，妊娠早期吸入β2受体激动剂对母婴是安全的，除特布他林属B类药物外，其他均属于C类药物，副作用主要有震颤、心动过速、NAEPP更新指南通过十几年来大量的动物及妊娠哮喘患者的用药经验同时证实了β2受体激动剂的安全性，并且证实了沙美特罗和福莫特罗（长效β2受体激动剂）是相似的，只是前者在肺内的沉积时间更长。

茶碱类药物作为二线用药，药物治疗浓度范围有限，妊娠期肝脏代谢下降，必须检测血或尿中的茶碱浓度，调整剂量，以免发生严重的副作用，NAEPP更新指南中指出，大量的研究和经验证实，妊娠期给予缓释茶碱(血药浓度5～12微克每毫升)是安全的，但一项双盲对照的研究也指出，对比此类激素和茶碱对哮喘孕妇的影响，茶碱组不良事件发生率、观察期停药率和肺功能FEV1＜80%预计值得患者均多余激素组。

5 药物相互作用

患者在应用抗哮喘药物的同时，合用其他药物可能会影响抗哮喘药物的吸收、代谢或排泄，使作用改变或毒性增加，抗哮喘药物也可能使其他药物作用或毒性改变。氨茶碱是受药物相互作用较多，大环内酯类抗生素、喹诺酮类抗生素与氨茶碱作用，可延迟后者的排泄，使半衰期延长，血药浓度增高，引起毒性反应。大环内酯类抗生素不宜与特非那定、阿司咪唑合用，此外肝肾功能障碍的患者不宜用对肝肾功能有损害的药物，以免加重病情。

6 小 结

妊娠期哮喘患者管理中，药物治疗是控制哮喘的主要方法，但是各种抗哮喘药物都有可能出现不良反应，应提高警惕，及早发现，相应处理，对于过敏反应应，应立即停药，视毒性反应轻重和疗效权衡利弊，停药或减量处理。

患者教育是哮喘管理计划中的首项，患者和家人是否接受哮喘知识的教育直接影响治疗效果，通过教育使他们正确使用哮喘药物，控制环境致病因素，医院药学部门要开展药学监护，制定治疗方案时应对患者的情况进行全盘考虑，药物对胎儿的影响有多大，药物的种类和剂量是否符合哮喘病的分期分度，是否符合孕妇的一般情况和妊娠的生理特点，指导患者用峰流速值记录哮喘日记，并定期检查胎儿发育情况，及时发现药物的不良反应以达到合理用药。

—摘自《中国药学杂志》2012年4期