抗血小板药物的合理应用

心、脑血管疾病是导致人类死亡的主要病因,动脉粥样硬化血栓形成是心、脑血管疾病的病理基础,其中血小板激活和聚集在其形成过程中起核心作用。抗血小板治疗有助于减少心、脑血管不良事件的发生。根据循证医学的要求，重点介绍目前临床应用较多的5类抗血小板药物中的4个代表性药物,包括其适应证、用法用量、注意事项和联合用药等。

1抗血小板药物的分类

(1)血栓素A2(TXA2)抑制剂:小剂量阿司匹林(ASA)。

(2)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂:双嘧达莫(潘生丁)、西洛他唑(Cilostazol,Pletal,培达)。

(3)二磷酸腺苷(ADP)受体阻滞剂:噻氯匹定(Ticlopidine,Ticlid,抵克力得)、氯吡格雷(ClopidogrelPlavix,波立维)。

(4)血小板纤维蛋白原受体阻滞剂(又称糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体阻滞剂):供静脉注射的有阿昔单抗、替罗非班等;口服的有希雷非班、氟拉非班、来达非班、、罗西非班等。我国目前仅有替罗非班供临床应用。

(5)其他:包括TXA2合成酶抑制剂奥扎格雷(Ozagrel)、TXA2前列腺素H2(PGH2)受体阻滞剂塞曲司特(Seratrodast)、前列环素(PGI2)、PGE1及5-HT2A受体阻滞剂沙格雷酯(Sarpogrelate)等。本文重点介绍有代表性的4个常用药物。

2阿司匹林的合理应用

2.1适应证

主要用于无ASA过敏或未接受溶栓、抗凝治疗的心、脑血管动脉血栓疾病的一、二级预防;也可用于行冠脉旁路移植术(CABG)患者,风湿性二尖瓣病变合并心房颤动患者,以及既往体循环栓塞史的患者。推荐常规用于50岁以上,有1个以上冠状动脉疾病(CAD)主要危险因素(吸烟、高血压、糖尿病、高胆固醇血症以及双亲梗死病史)的患者,如无禁忌证都应接受

ASA治疗。大量研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的重要地位。

2.2 ASA的最适剂量

对不同用途的最佳剂量尚未完全明确,目前循证资料表明，用于心脑血管疾病一级预防的剂量以75~150mg/d为宜，用于二级预防的剂量以150~300mg/d为宜。著名的抗栓治疗试验协作组在其进行的Meta分析中，对不同剂量ASA的疗效与风险作了比较，临床观察证明,当服用75~150mg/d时,不仅疗效最高且风险降低也最大;即使增加每日剂量,不仅不增效且增加毒副反应;对有出血风险的患者,应尽量采用最低的有效剂量。

2.3 ASA的最佳服药时间

现有证据支持ASA需长期或终生服用，早晨服用较晚间服用更有助于防止心脑血管事件的发生，因为夜间PGI2水平高于白天,从而有助于降低不良反应发生率。

2.4 ASA的最佳剂型

ASA用于心脑血管病一、二级预防需长期服药，大量资料证实各种剂型间的疗效与胃肠道反应并无明显差异。因此，可根据经济情况选用，因普通片剂与缓释片的价格相差较大,有条件可尽量选用肠溶制剂。

2.5 ASA的儿童使用禁忌

ASA用于感冒(病毒感染)的解热镇痛时，国外早有规定16岁以下者禁用，理由是可引发瑞氏综合征(Reye’s syndrome)；但由于种族差异,中国16岁以下者几乎未见此类不良反应,故可安全服用ASA。在我国非处方药目录中有多种儿童使用的ASA单方或复方制剂。“本品不含阿司匹林”这句警示语,主要是针对外国人尤其是白种人而言，不应认为不含阿司匹

林的药物较含阿司匹林的药物好。

2.6联合用药

循证医学结果支持和《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005)》建议:仅在急性冠脉综合征的UA、NSTEMI、STEMI以及择期进行经皮冠脉介入治疗时进行联合用药,ASA+氯吡格雷疗效优于单用ASA。此外,支架术后亦应与氯吡格雷或华法林并用。除上述联用适应证外,临床对联用抗血小板药应慎重。此外,ASA与布洛芬也不宜合并使用,因布洛芬可抵销ASA部分抗血栓作用。

2.7 ASA的耐受性

目前对ASA的“耐受”无统一定义,一般认为是在规律服用有效剂量ASA的情况下,患者仍然发生血栓栓塞事件或不能产生预期抑制血小板聚集的作用。尽管有人对此称谓提出质疑,认为“ASA耐受与抗菌药耐受不同，它是指不同的用药个体因各种不同原因对ASA的反应性出现差异”。因此,建议采用“治疗反应变异”这个名词来描述这些个体差异更为合适；同时还认为任何药物都不是100%有效。因此,服用ASA的患者发生心血管事件属意料之中;

不能混淆ASA的治疗失败与ASA未能发挥药理作用两个不同的概念；更不能因为部分患者对ASA反应变异就放弃使用。事实上,当前的主要问题是ASA的应用不足，相当一部分可获益的患者没有规范地服用ASA。

ASA耐受性发生机制很复杂,除患者依从性不佳或剂量不适当外,主要是血小板内还有很多其他因子可以激活很多受体,如激活作用超过ASA抑制COX-1的作用等,可能的发生机制见表3。

ASA的耐受性确有临床意义，如有作者发现脑卒中患者约30%有ASA耐受性,用药2年后有耐受性患者与无耐受性患者相比,脑血管事件增加89%。类似结果的报道日益增多,是否与ASA适合剂量始终未定有关。解决耐受性的方法:改变剂量,或改为夜间服药,或改用氯吡格雷。

表3 ASA耐受性发生的可能机制

一、外源性机制

1.外源性物质:如吸烟。

2.药物:如NSAIDs,可能与ASA作用的COX-1乙酰化而发生相互作用。

3.血小板周转增加,克服了每日1次剂量的ASA抑制作用。

4.ASA剂量不足。

二、内源性机制

1.可诱发性的使COX-2不能被低剂量ASA抑制,而使血小板在COX-1被抑制条件下仍能产生TXA2。

2.COX-1基因多态性,改变了与ASA作用的活化点的结构,从而阻碍了ASA的乙酰化作用。

3.在有核细胞(如巨噬细胞、血管内皮细胞)内存在着再生的或未被抑制的COX-1,它们可以避开血小板途径而产生PGH2,构成血小板COX-1旁路。

4.血小板膜脂质(胆固醇)改变。

5.GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性,致使血小板对ASA产生变化多端的反应性。

2.8 ASA在各国冠心病防治指南中的地位

2005年12月，中华医学会心血管病学分会与《中华心血管病杂志》编辑委员会共同发布《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005)》,在全面总结ASA在国内外防治心血管病取得研究成果的基础上,结合国情提出以下9项建议,旨在积极推广、规范使用ASA。

(1)建议阿司匹林用于抗血小板治疗效益/风险比良好的所有临床情况。

(2)现有证据支持阿司匹林长期治疗以预防中、高危患者(如冠心病10年危险≥10%)和已有血管事件病史的患者发生严重血管事件。

(3)对急性冠状动脉综合征患者,不论ST段是否抬高,均建议联合使用ASA和氯吡格雷。

(4)在需要即刻获得抗拴疗效的临床情况下(如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中)需要给予150~300mg的负荷量,以确保迅速彻底地抑制TXA2依赖性血小板聚集。

(5)建议长期使用ASA的剂量为100mg/d(75~150mg/d)。

(6)对合并胃肠道不良反应的患者可以合并使用胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂。

(7)关于“阿司匹林抵抗”,目前尚无明确的定义和诊断方法,尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。

(8)当使用低剂量ASA治疗的患者需要长期应用非甾体类抗炎药(COX-2抑制剂)时,应注意其可能存在的对心血管的影响。

(9)ASA价格低、使用方便、疗效确切,应当进一步加大宣传,在有适应证的人群中尽量提高应用率。

此外,《中华内科杂志》编辑部也于2006年1月公布了《规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识》，其中对急性缺血性卒中建议:

(1)对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者应该使用ASA，100~300mg/d，2~4周后调整为二级预防,长期服用75~150mg/d。

(2)溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该在溶栓治疗24小时后使用ASA100~300mg/d。

(3)除非有ASA禁忌证,否则不能用其他抗血小板药物替代ASA。

对非心源性缺血性卒中或一过性脑缺血发作(TIA)的二级预防,专家建议:

(1)使用ASA,75~150mg/d,或ASA与双嘧达莫复方制剂,或氯吡格雷50~100mg/d。

(2)对于有中度出血并发症危险的患者,建议使用低剂量ASA,50~100mg/d。

(3)对ASA过敏的患者可使用氯吡格雷。

对心源性缺血性卒中和TIA的二级预防,专家建议:

(1)对于伴有心房颤动(房颤)的心源性卒中和TIA长期口服抗凝剂治疗。

(2)如果有使用抗凝剂禁忌证的患者,可用ASA75~325mg/d。

2.9 ASA应用于50岁以上高血压患者

大多循证资料证实,高血压患者也是缺血性心血管病的高危人群，其缺血性心血管病的发病率是血压正常者的3~5倍。包括我国在内50岁以上高血压患者,无禁忌证且血压控制良好者均应使用小剂量(75~100mg/d)ASA。作为一级预防，ASA应长期用于10年心血管事件危险≥6%~10%的人群,以防止首次心脑血管事件的发生；作为二级预防,如合并危险因素(吸烟、体重指数>24、高血脂及糖尿病等)，也应使用小剂量ASA。一方面ASA具有经济学意义;另一方面小剂量ASA并不增加颅内出血的发生率。循证资料证实，100mg/d以下剂量的总出血发生率低于GPⅡb/Ⅲa拮抗剂和氯吡格雷。

3噻氯匹定和氯吡格雷

两药均为噻吩吡啶类抗血小板药，通过选择性抑制血小板释放二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集或抑制血栓素、胶原、凝血酶、血小板活化因子等诱导血小板聚集，从而延长出血时间及延迟血块凝缩。血小板对ADP的反应是通过膜-结合核苷酸受体(又称为P2受体;P2受体又分3个亚型：P2X1、P2Y1、P2Y12)家族所介导,故为一类非竞争性血小板ADP受体抑制剂。两药特点是起效慢,作用持久,最大作用(抑制40%~60%血小板聚集)出现在给药后3~5天，可维持至给药后24~48小时，停药后3~5天血小板功能缓慢恢复；给药3~7天时,出血时间延长1.5~2倍。

循证资料证实,噻氯匹定对预防脑血管、心血管、外周血管疾病的心血管事件的作用并不优于阿司匹林，且有减少粒细胞和血小板的不良反应,尤其是可引起致死性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。为此,在使用前期需每2周监测血液学与临床表现。噻氯匹定现基本上已被氯吡格雷所取代,仅作为不能耐受ASA或已发生ASA抵抗患者的二线用药。

3.1氯吡格雷适应证

循证资料证实，氯吡格雷至少与ASA相等或优于ASA,且其作用较噻氯匹定快速,推荐剂量75mg/d时不良反应(骨髓抑制)较少。氯吡格雷主要适用于同时合并外周动脉疾病(PAD)的患者和不能耐受ASA或已发生ASA抵抗患者的二线用药。

ASA+氯吡格雷二联疗法是预防冠脉支架置入术后血栓形成的主要方法之一,大量循证资料证实,过早停药是支架内血栓形成的首要独立预测因素。为此,以AHA为首的美国4个学会共同发表8点忠告，强调不要过早停药，同时强调相关部门制定合理价格，确保患者不因经费问题而过早停药,以避免发生致命的心血管并发症。值得强调的是，二联疗法所致严重上消化道出血危险性显著高于任一单用药物,故应严格掌握适应证。

3.2氯吡格雷耐受性

与ASA耐受性相似,不同个体对氯吡格雷的反应也存在差异,但迄今对氯吡格雷耐受仍无一个明确的定义，一般认为“标准氯吡格雷疗法(300mg负荷剂量,随后75mg/d维持量)不能保护患者减少或避免缺血性血管事件的发生,并且实验室检测血小板聚集功能未得到有效抑制”的现象称为氯吡格雷耐受，因检测方法和标准不一致,故其发生率也不尽相同。氯吡格雷与临床不良血管事件的确切关系也未阐明。与ASA耐受一样,也有学者认为“耐受”一词并不十分恰当,应视为血小板对氯吡格雷反应的“差异性”,因为任何一种药物都存在患者反应的差异性。

发生氯吡格雷耐受的机制与发生ASA耐受相似,可能有外源性因素,如用法不当、药物生物利用度改变、药物相互作用等;内源性因素,如P2Y12受体变异或数量增加、ADP相对增加、血小板的其他活化途径上调；患者基因变异(如代谢氯吡格雷的CYP3A4发生缺失)、基础临床情况及血小板表型等方面的差异;药物相互作用也可促发氯吡格雷耐受,如竞争性CYP3A4底物阿伐他汀与其并用,虽可增加疗效(即减少缺血性心血管事件),但同时也增加了氯吡格雷耐受。克服的方法有个体化给药,剂量适当调整,并用CYP3A4诱导剂如利福平类药物以及改用其他抗血小板药等均可减少氯吡格雷耐受的发生。

4、其他抗血小板药物

4.1双嘧达莫

因双嘧达莫具有冠脉缺血作用，2006年欧洲心脏病学会(ESC)指南确定对冠心病患者不推荐使用。经25个试验、共约10 000例高危患者临床观察表明,ASA+双嘧达莫并未显著减少严重血管事件,仅有欧洲卒中预防研究2(ESPS-2)表明可减少卒中的危险性。分析认为,是因采用常规治疗的复方制剂新剂型使生物利用度提高了2倍所致。因此,将此复方推荐给缺血性心脏病患者的依据尚不充分。

4.2西洛他唑

西洛他唑(Cilostazol,Pleta)为羟喹啉类化合物，系磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂,具有扩张血管和抑制血小板聚集的功能。推荐用于外周动脉疾病患者缓解症状使用,如间歇性跛行。其主要不良反应有头痛(约3%因反应严重停药)、心悸、心动过速和腹泻。与正性肌力药物,如米力农等联用应慎重,可能增加死亡率20%~30%；其次,是否可与氯吡格雷联用资料尚不充分,应防止过度出血。推荐剂量为100mg/,每日2次,饭前0.5小时或饭后2小时服用。本品主要由CYP3A4代谢,其活性代谢物t1/2约11~12小时,蛋白结合率95%~98%,主要由尿排泄。对本品过敏或充血性心力衰竭患者禁用。FDA妊娠用药C级。

4.3 GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂

该药的种类很多，在ACS和STEMI患者早期经皮冠脉干预(PCI)中均有较好疗效,如最近一项Meta分析,GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂与安慰剂或对照组相比,死亡率与再梗率降低了9%,P=0.015;以高危患者或男性患者获益较大,故对早期ACS患者不推荐作为常规治疗药物。相反,在进行PCI时,为强化抗血小板作用而适当静脉给予GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂。—项6个

RCT、共931例STEMI患者的Meta分析表明,早期给予可使死亡率降低28%,因可减少手术操作相关的栓塞并发症。所以GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂代表了目前介入心脏病学的最大进展之一,它可减少患者围手术期缺血并发症约50%~60%。目前该类药物在我国应用尚较少(国产仅有静脉滴注一种:替罗非班)。

5抗血小板药展望

目前临床主要应用的抗血小板药有3类,但应用最广、循证最多、药物经济学最佳仍属ASA。3类药物的特点比较见表5。

目前应大力倡导ASA的广泛、规范应用,包括并发糖尿病或慢性肾衰的心血管病患者。大量循证资料证明,ASA具有防治心血管病的最佳费用-效益比。

据2005年中国、比利时、德国联合分析中国ASA一级预防的经济效益,结果显示,对于冠心病风险≥1.5%的人群(即冠心病中、高危人群),使用ASA每人每10年能节约929元,如以5 000万例计算,则每年可节约医疗费用高达45亿元人民币。

掌握合理应用原则:抗栓与出血之间的平衡,既保证疗效,又减少不良反应。此外,寻找新靶点和开发新药,如TP(TXA2/PGH2)拮抗剂伊非曲班、磺曲苯,直接作用于P2Y12的拮抗剂ARC-69931MX等均较氯吡格雷更有效,同时ASA与氯吡格雷联用的增效/拮抗作用研究也是今后的重大课题。

—摘自《药物警戒》2007年5期