碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用
碳青霉烯类抗菌药物（Carbapenems）是一种非典型β-内酰胺类抗菌药物，抗菌谱广、抗菌活性强，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。目前上市的碳青霉烯类抗菌药物品种有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、法罗培南、厄他培南、多尼培南、泰吡培南酯。现对该类药物的研发史、化学构效、临床应用等方面进行对比分析。
1、碳青霉烯类抗菌药物的研发历史
20世纪80年代，默克公司率先通过对硫霉素的半合成结构修饰成功。开发出了第一个用于临床的碳青霉烯类抗菌药物—亚胺培南。随后各大医药公司又陆续研发出了帕尼培南、美罗培南等新品种，表1中总结了已上市碳青霉烯类抗菌药物的研发历史。
表1已上市碳青霉烯类抗菌药物的研发史
药物名称
| 英文名称
| 商品名
| 上市时间
| 上市国家
| 研发公司
|
亚胺培南
| Imipenem
| 泰能Tienem
| 1985年5月
| 美国
| Merck
|
帕尼培南
| Panipenem
| 克倍宁Carbenin
| 1994年3月
| 日本
| Sankyo
|
美罗培南
| Meropenem
| 美平Mepem
| 1995年1月
| 意大利
| Sumitumo
|
比阿培南
| Biapenem
| Omegaein
| 2002年6月
| 日本
| Wyeth-Laderly
|
厄他培南
| Ertapenem
| 怡万之Invanz
| 2002年4月
| 美国
| 默克制药Merck
|
法罗培南
| Faropenem
| Farom
| 1997年
| 日本
| Suntory
|
多尼培南
| Doripenem
| Finibax
| 2005年9月
| 日本
| 盐野义制药Shionogi
|
泰吡培南酯
| Tebipenem Pivoxil
|
| 2009年8月
| 日本
| 明治制药株式会社
|
2、化学构效
碳青霉烯类抗菌药物的母核与青霉环相似（法罗培南例外，其母核是青霉烯）。母核中的X和R取代基是影响药物活性的主要原因。X为H原子时，药物容易被肾脱氢肽酶（DHP-1）降解，降解后产生肾毒性；X为-CH3时，增加药物对DHP-1的稳定性，降低肾毒性。R位影响药物的神经毒性和抗G-的活性。碱性越强，神经毒性越强，碱性越弱，抗G-菌活性越强。表2总结了目前已经上市的碳青霉烯类抗菌药物的化学结构和构效关系。
表2目前已上市的碳青霉烯类的结构和构效关系
药物名称
| X
| R
| 构效关系
|
亚胺培南
| H
| 见图2
| X为H原子，肾毒性比较大；R位基团碱性强，易导致癫痫等神经毒性发生
|
帕尼培南
| H
| 见图3
| 相比亚胺培南，R位基团增加了对DHP-1的稳定性，降低了肾毒性
|
美罗培南
| CH3
| 见图4
| X为-CH3，低肾毒性；R增强了抗G-菌的活性神经毒性低
|
比阿培南
| CH3
| 见图5
| 几乎无肾毒性和神经毒性
|
厄他培南
| CH3
| 见图6
| R使厄他培南有较高的蛋白结合率，半衰期延长
|
多尼培南
| CH3
| 见图7
| R碱性比其他药物碱性弱，增强了抗铜绿假单胞菌的活性
|
法罗培南
| CH3
| 见图8
| R位使抗厌氧菌活性最强，抗铜绿假单胞菌活性很弱
|
泰吡培南酯
| CH3
| 见图9
| R增强了对MRSA的抗菌活性
|
3、临床应用
3.1抗菌作用机制
碳青霉烯类抗菌药物作用方式都是抑制细胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白PBPs，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀死细菌。
3.2抗菌活性比较
碳青霉烯类抗菌药物对革兰阳性杆菌和革兰阴性杆菌、需氧菌及厌氧菌均有抗菌活性，对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定，对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和头孢菌素酶(AmpC)稳定。目前已经上市的碳青霉烯类药物，根据抗菌谱，可分为3大类，见表3。该类药物对各种细菌的敏感性见表4。
表3碳青霉烯类抗菌药物的分类和抗菌活性比较
分类
| 药物
| 抗菌活性
|
Ⅰ
| 厄他培南
| 适用CAP和入院后感染早期治疗，对非发酵革兰氏阴性杆菌的抗菌活性有限
|
Ⅱ
| 亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、多尼培南
| 对医院获得性感染——假单胞菌和不动杆菌具有抗菌活性
|
Ⅲ
| 泰吡培南酯
| 对MRSA具有抗菌活性
|
抗菌活性比较
| 抗G+活性亚胺培南>帕尼培南>厄他培南>美罗培南，多尼培南>美罗培南
|
抗G-活性 美罗培南〉﹦厄他培南>帕尼培南〉﹦亚胺培南，多尼培南>亚胺培南
|
对铜绿假单胞菌活性：多尼培南>比阿培南>美罗培南>亚胺培南>帕尼培南
|
抗厌氧菌活性 法罗培南>比阿培南>亚胺培南=美罗培南>厄他培南
|
厄他培南对产ESBL和AmpC肠杆菌科细菌作用最强
|
泰吡培南酯抗MRSA最强
|
表4已上市碳青霉烯类抗菌药物的抗菌活性比较
|
| 亚胺
培南
| 帕尼
培南
| 美罗
培南
| 比阿
培南
| 厄他
培南
| 法罗
培南
| 多尼
培南
| 泰吡
培南酯
|
肠细菌属
| 91.60％
| ―
| 91.60％
| 100％
| ―
| ―
| ―
| 较强
|
大肠埃希菌
| 75％
| ―
| 81.20％
| 100％
| ―
| 100％
| 比亚胺培南强，略低于美罗培南
| 很强
|
克雷伯菌
| 80％
| ―
| 95％
| 100％
| 耐药和中介
| 90％
| 比亚胺培南强，略低于美罗培南
| 很强
|
铜绿假单胞菌
| 40％
| 小于亚胺培南
| 50％
| 85％
| 0
| 0
| 最强，是亚胺培南4倍，美罗培南2倍
| ―
|
不动杆菌
| 8.30％
| ―
| 20.80％
| 50％
| 0
| 80％
| ―
| 较强
|
洋葱伯克霍尔德菌
| 7.40％
| 不敏感
| 58.3％
（最强）
| 28.60％
| ―
| ―
| ―
| ―
|
黏质沙雷菌
| 83.30％
| ―
| 66.60％
| 100％
| ―
| ―
| ―
| ―
|
厌氧菌
| 活性强
| ―
| 与亚胺培南相当
| 是亚胺培南的2~4倍
| 比亚胺培南和美罗培南弱
| 抗厌氧菌最强
| ―
| ―
|
产吲哚金黄杆菌
| 5.08％
| ―
| 7.20％
| 75.30％
| ―
| ―
| ―
| 较强
|
金黄色葡萄球菌
| 81.80％
| 小于亚胺培南
| 90.90％
| 100％
| ―
| 100％
| 大于美罗培南
| 较强
|
表皮葡萄球菌
| 敏感
| ―
| ―
| ―
| ―
| 100％
| 大于美罗培南
| 较强
|
MRSA
| 不敏感
| 小于亚胺培南
| ―
| ―
| 耐药
| ―
| ―
| 最强
|
粪肠球菌(G+)
| 是美罗培南的4倍
| ―
| ―
| ―
| 部分耐药
| ―
| ―
| ―
|
屎肠球菌
| 不敏感
| ―
| ―
| ―
| 多数耐药
| ―
| ―
| 对耐万古霉素的屎肠球菌活性差
|
嗜麦芽窄食单胞菌
| 不敏感
| ―
| 比亚胺培南敏感
| ―
| ―
| ―
| ―
| ―
|
3.3临床适应症比较
碳青霉烯类抗菌药物所批准的临床适应症有所不同，见表5。其中美罗培南可用于儿童细菌性脑膜炎和儿童白血病粒细胞缺乏感染，厄他培南适用于老年CAP感染，轻中度腹腔感染的经验性治疗、无骨髓炎的糖尿病患者中重度复杂足感染和成人结直肠手术后预防感染。美国FDA批准多尼培南的适应症为：多种细菌引起的复杂性腹腔内感染和多种细菌引起的复杂性泌尿道感染(包括肾盂肾炎)。
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