长期大剂量使用质子泵抑制剂的严重不良反应和药学监护

质子泵抑制剂（PPI）是全球最常用的处方药之一，常用的有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑，它们能够有效地缓解和治疗酸相关消化系统疾病。然而，对PPI潜在的不良反应认识不足是目前全球PPI过度应用的重要原因之一。从大量群体患者的角度看，过度使用PPI的不良反应可能超过益处。所以，临床医生和临床药师要全面掌握有关PPI的安全性研究成果，纠正对PPI安全性形成的错误观念。本文旨在对PPI严重不良反应和相互作用全面梳理，明确了重要的监护要点，并为预防和治疗其不良反应提供了可行方案。

１ PPI过度使用的原因

PPI常被用于一些急、慢性疾病的治疗，如上消化道出血和胃食管反流病，极易造成长期大剂量使用。目前，PPI还被广泛用于各类手术应激性溃疡的预防。由于胃食管反流病缺少有效的手段根治，所以一般推荐严重患者根据疾病的反复情况按需维持治疗，有些患者甚至终身用药。这在一定程度上容易造成患者长期用药。美国学者的一项回顾性调查显示，应用抑酸剂的患者有60％无用药指征，其中有34％在出院后仍继续接受抑酸治疗。再比如，PPI在用于上消化道出血等急性疾病的治疗中易造成大剂量使用。由于其止血的作用机制已经比较明确，有医生就认为增加PPI剂量有利于在增加止血效果。但荟萃分析显示，采用PPI预防消化性溃疡的再出血，大剂量（80mg静脉推注，随后８ｍｇ.ｈ－１静脉输注）与非大剂量的预防效果相似。对于消化性溃疡出血经内镜下治疗后的患者，与非大剂量PPI相比，大剂量PPI并不能降低再出血率、手术率或死亡率。由此可见，一直以来对于PPI安全性的认识存在较大误区。随着近年来循证医学研究结果的不断出现，与PPI使用相关的几个可能致命的重要不良反应不容忽视。

２PPI的严重不良反应和监护

2.1 PPI与低镁血症 PPI导致低镁血症的临床报道最早出现在2006年，且不断出现新报道。美国FDA于2011年3月2发布安全警告：长期（＞１年）使用PPI处方药可能增加低镁血症风险。这与长期应用PPI可能影响瞬时受体电位Ｍ６通道的功能，导致小肠中镁的吸收障碍相关，使机体总的镁储备进行性减少，最终耗竭。目前来看，短期应用PPI对镁吸收的影响未见报道，成人患者在服用PPI至少３个月后发生低镁血症，多数在服药１年后发生。

建议在使用中严密监护PPI发生低镁血症的潜在风险。在服用PPI前和治疗过程中，尤其在与地高辛或利尿剂合用时，要检测或定期复查血镁水平。利尿剂常用于高血压患者的降压治疗，PPI与袢利尿剂（呋塞米、布美他尼、托拉塞米、利尿酸）或噻嗪类利尿剂（氯噻嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺）联用时易发生低镁血症。出现以下临床表现须及时处理，如手足抽搐、惊厥、震颤、心房颤动、室上性心动过速、ＱＴ间期异常。服用镁补充剂未改善低血镁水平的患者，须停用PPI。停用PPI后，血镁水平恢复正常的中位时间为１周。一些患者再次使用ＰＰＩ后再次导致低镁血症，中位时间为２周。

2.2 PPI与骨折危险 研究显示，长期（＞１年）使用PPI可轻度增加脊柱、前臂和腕部骨折危险，也与髋关节和脊椎骨折的风险增加有关。Khalili等随访了８万例绝经后女性８年的治疗结果，表明长期服用PPI致使绝经后妇女髋部骨折风险增加，尤其是有吸烟史的女性。常规服用PPI超过２年的女性髋部骨折风险增加了35％。吸烟使骨折的风险增加50％以上，是影响PPI增加骨折风险的重要因素。这是由于吸烟影响钙吸收，可能和PPI发生协同作用增加了骨折危险。PPI导致骨折不仅与使用疗程长有关，也与使用剂量过大有关。近端十二指肠的胃酸和酸性环境对钙离子的吸收极为重要。当使用抑酸剂时，近端消化是低胃酸导致的钙吸收减少，致血钙的降低，这一趋势可很快激活机体钙调节的负反馈机制，引起继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺素激活骨中破骨细胞和肾脏中１α－羟基，导致骨钙和血中１,25－（OH）2－VitＤ的释放。１,25－(（ＯＨ）２－ＶｉｔＤ增加小肠钙吸收，骨再吸收和尿钙丢失，导致净钙丢失。１,２５－（ＯＨ）２－VitＤ进一步抑制肾脏中24－羟基，导致血中２４,２５－（ＯＨ）２－VitＤ的减少，而这对骨形成是必备的，增加的骨吸收和减少的骨形成导致了骨密度减少。那么，对于那些需要长期使用抑酸剂治疗的中老年患者，面对骨折的风险，除了建议其戒烟外，如何选择治疗方案呢？骨折风险大的患者如需抑酸，可以选择Ｈ２受体拮抗剂替代PPI，因为骨折风险的增加与Ｈ2受体拮抗剂无相关性。用药前对患者骨质疏松和骨折风险进行评估是非常必要的，权衡患者用药后的获益和风险后再推荐PPI或Ｈ２受体拮抗剂，并且应给予患者足够的维生素Ｄ和补充钙剂。老年患者使用PPI时，监测同型半胱氨酸或可成为预测骨折风险的有效手段。有学者认为，老年患者长期应用PPI导致维生素Ｂ１２缺乏，而维生素Ｂ１２缺乏与老年患者髋骨骨折的危险因子同型半胱氨酸水平有关，高同型半胱氨酸老年患者髋骨骨折发生的危险性增加４倍。

2.3 PPI与腹泻和艰难梭菌感染 腹泻与使用PPI具有显著的相关性。英国学者Davies等监测了11595例应用埃索美拉唑的患者，结果显示在治疗的第１个月，腹泻发生率最高0.8％。荷兰２项大样本研究结果显示，服用兰索拉唑的患者腹泻发生率分别为3.7％和4.1％。另外一项纳入807例长期服用兰索拉唑患者的相关研究显示，患者腹泻发生率为9.3％。在一项对长期服用泮托拉唑患者的前瞻性研

究中，患者腹泻发生率为14％。意大利学者发现在接受抑酸治疗的老年患者中腹泻发生率为9.1％。这些结果都提示，随着PPI使用的时间延长，腹泻患者的比例有增加的趋势。PPI导致腹泻的机制可能是由于其过度使用导致患者胃酸浓度降低，机体感染防御机制第一道防线----胃内酸环境的被破坏，使肠道感染危险加倍，尤其是艰难梭菌相关性疾病发病危险。研究显示，院内艰难梭菌感染（ＣＤＩ）风险与PPI剂量呈正相关。患者如在接受抗艰难梭状杆菌感染的治疗期间服用PPI，其ＣＤＩ复发危险增加４２％。2012年2月８日，美国FDA提示医生和患者，PPI的使用可能增加难辨梭菌相关腹泻（ＣＤＡＤ）的风险。

在长期使用PPI时，应该对ＣＤＡＤ严密关注。一旦发现接受PPI治疗的患者出现水样便、腹痛和发热，应该考虑ＣＤＡＤ的诊断，这种难辨艰难梭菌感染极易引起医院内传播，要加强防范和隔离消毒。限制PPI使用将有助于降低费用，控制ＣＤＡＤ传播。一旦诊断为PPI相关的ＣＤＡＤ，应立即停止ＰＰＩ治疗，同时给予ＣＤＡＤ的对症治疗。可给予甲硝唑口服250～500mg，每天４次，７～１４d。如果甲硝唑治疗失败或患者不能耐受甲硝唑治疗，可以改用万古霉素125mg，每天４次，７～１４d。万古霉素也可以灌肠或鼻饲给药。替考拉宁亦可使用，100mg，每天２次，１０d，但较万古霉素疗效差。糖肽和夫西地酸用于甲硝唑和万古霉素无效或不能耐受患者。杆菌肽由于价格昂贵很少用。亦可用消胆胺，但由于影响万古霉素的作用，所以不能联用。

2.4 PPI与肺炎 PPI等抑酸剂的广泛使用，导致肺炎的潜在发生率升高1.22～1.27倍，达到24‰～25‰。40％～70％患者会使用ＰＰＩ抑酸治疗，由此带来的社区获得性肺炎（ＣＡＰ）和医院获得性肺炎（ＨＡＰ）风险给社会带来了严重挑战。Sarkar等通过对80066例至少使用６个月ＰＰＩ的患者进行分析发现，ＰＰＩ开始治疗的30dＣＡＰ风险增加，而长期（＞180d）ＰＰＩ治疗这种风险并不再增加。ＣＡＰ的风险升高与ＰＰＩ的剂量之间存在正相关。ＰＰＩ用量不超过1.5倍限定日剂量（ＤＤＤ）时风险并不增加，而当用量超过1.5倍ＤＤＤ时风险增加。与60岁以上年龄组比较，60岁以下年龄组发生ＣＡＰ风险显著增加。

临床药师应严密监护PPI导致的肺炎。胃酸的分泌受到抑制，导致细菌过度生长，移植到上消化道，接着通过呼吸运动移位到肺部；呼吸道也存在Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶，PPI能够抑制该酶改变血清黏液的ｐＨ值，使得呼吸道细菌易于生长，增加了肺炎的风险；抑酸药物损害中性粒细胞的功能和自然杀伤细胞的活性。

2.5 PPI与骨骼肌和心肌不良反应 PPI类药物治疗冠心病常与他汀类药物合用。一方面，由于奥美拉唑等通过抑制CYP2Ｃ１９，导致他汀类药物代谢障碍，使他汀类相关的肌病或横纹肌溶解症发病率增加；另一方面，PPI本身也有导致肌病的风险。新西兰Otago大学的Clark等证实，PPI类药物与包括多发性肌炎在内的肌病之间存在明确的因果关系，可引起多发性肌炎以及横纹肌溶解症。在报道的由PPI所致292例各种肌病中，有1/3的患者单独应用PPI类药物，在联合用药的患者中，有57％的肌病怀疑是由ＰＰＩ单药引起的。兰索拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑均发生肌痛和肌无力。部分肌炎或多发性肌炎患者撤除PPI后反应减轻。在横纹肌溶解病例中，有一半患者是开始应用PPI即发生不良反应，1/4是在服药后１周内发生的。体外研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩。使用时要特别注意，PPI单独使用或者PPI在治疗胃溃疡与克拉霉素联用，治疗冠心病患者ＰＣＩ术后与他汀类联用时，都可能因共同作用于细胞色素Ｐ450酶而增高肌病发生率。应注意监测患者是否出现肌痛，小便颜色是否发红，尿常规中红细胞、磷酸激酶、肌酸激酶同工酶等指标。他汀类中氟伐他汀不经过CYP３Ａ４代谢，与PPI联用肌病风险可降低。

2.6 PPI与胃癌 曾有学者指出，长期使用PPI导致的高胃泌素血症可能引起肠嗜铬样细胞过度增生和类癌发生。由于肠嗜铬样细胞可能在胃癌的发生中发挥重要作用，所以有研究者担心医源性高胃泌素血症可能诱发胃癌。Poulsen等对1990－2003年间丹麦患者进行了研究，与未使用抑酸剂的患者相比，使用ＰＰＩ者胃癌的发病率比为1.2。上述研究纳入的大量患者曾有幽门螺旋杆菌感染史，使用PPI出于幽门螺旋杆菌治疗的目的，而幽门螺旋杆菌恰恰也正是导致胃癌的原因之一。所以，接受PPI治疗是否直接导致患者胃癌危险增加，尚需进一步研究加以证实。

2.7 PPI与心血管事件 PPI与氯吡格雷联用的疗效与风险是学术界争论的焦点。曾经有研究指出，与单纯服用氯吡格雷的冠心病患者相比，联用PPI者的心梗再住院或冠脉支架置入危险均显著增加。氯吡格雷与奥美拉唑均经CYP２Ｃ１９代谢，两者有可能在CYP２Ｃ１９水平发生竞争性相互作用，降低了氯吡格雷的抗血小板活性，但临床研究并无两药合用将导致心血管事件发生增加的强有力证据。ＣＯ－ＧＥＮＴ是目前结束的唯一一项临床随机双盲对照试验，是截至目前最有说服力的资料。试验纳入受试者3873例，氯吡格雷加奥美拉唑组（氯吡格雷75mg加奥美拉唑20mg）1885例，氯吡格雷组（氯吡格雷75mg加安慰剂）1876例，平均随访133d。结果表明，氯吡格雷加奥美拉唑组的主要心脏不良事件（ＭＡＣＥ）（3.8％ｖｓ 3.7％）、心肌梗死发生率和血运重建与氯吡格雷组类似。而氯吡格雷加奥美拉唑组消化道事件的发生率（2.0％ｖｓ3.5％）则显著降低，因此，服用双抗血小板药物的患者同时使用PPI并未增加风险。2010年一项对氯吡格雷联合PPI的不同药物暴露模式治疗经皮冠状动脉介入患者的病例对照研究也表明，联用氯吡格雷和PPI可能并不会增加ＭＡＣＥ的风险。

虽然目前PPI与氯吡格雷联用会增加心血管事件风险尚无最终定论，但面对美国ＦＤＡ发出的警惕两药联用风险的警告，医生和临床药师还是应该仔细权衡利弊，一方面严格遵循抗血小板治疗的适应证，按需选择PPI；另一方面，应尽量选用与氯吡格雷相互作用最小的PPI。普拉格雷因其活化代谢对CYP２Ｃ１９的依赖性较小，或可在临床上替代氯吡格雷。消化道出血风险大的患者建议PPI预防。消化道出血的危险因素包括消化性溃疡出血或其他并发症病史，高龄，服用华法林、类固醇或非甾体抗炎药和幽门螺杆菌感染等。危险因素越多，消化道出血的风险也越大。消化道出血低危患者不推荐常规使用PPI。药师监护时，除教育患者关注出现消化道出血和心血管事件的典型症状外，还应给予患者适当用药指导，提醒患者服用PPI与氯吡格雷的时间间隔最好超过６h。

2.8 PPI依赖 在酸相关疾病，如ＧＥＲＤ的诊断治疗中，很多患者不知道是否需要每天服药，使得其长期接受PPI治疗，有导致PPI依赖的风险。PPI依赖指使用PPI后撤药可引起酸反跳，即胃酸分泌增加超过治疗前水平，给PPI治疗的终止带来困难。2009年，Reimer等的一项随机双盲的临床研究结果证实了这一现象，健康受试者结束埃索美拉唑每天40mg，共８周的治疗后，出现至少持续２周的轻至中度不适，包括烧心、反酸和消化不良反跳症状。PPI组中共44％的受试者报告烧心、反酸或消化不良，安慰剂组仅有15％的受试者报告这些症状，两组差异显著。这说明可能是该药物本身诱导的生理变化导致停用PPI后的高酸分泌。实际上，对于大多数ＧＥＲＤ患者都可以减小PPI的剂量，而不会对其生活质量造成影响，还可明显减低费用。对于PPI依赖的GERD患者，为避免长期使用PPI导致的不良反应，可以采用Enteryx植入的方法。Enteryx是一种有生化相容性的非吸收性多聚物，它以一种非黏稠的液体通过硬化治疗那种针头被注射到食管下端括约肌深部的黏膜组织，并在原处迅速凝固。其作用原理是修正了胃贲门食道连接处的膨胀性和顺应性，因此能防止胃食管返流。研究表明，84％的患者中１２个月时PPI用量至少减少50％，73％不再用此药。78％的患者GERD－HRQL在１１或以下，食管酸暴露（ｐＨ＜４的总时间）减少31％。24个月时，72％的患者PPI用量减少至少50％，67％不需使用PPI。

2.9 PPI与婴儿出生缺陷 丹麦1996年１月－2008年９月孕妇队列研究，研究了孕期服用PPI与新生儿出生缺陷之间的关系。比较了两个时间段使用PPI的孕妇生产的婴儿的出生缺陷情况，即在受孕前4周到妊娠12周，和从受孕到妊娠前12周。共有840968个新生儿，其中5082个婴儿的妈妈曾在从受孕前4周到妊娠头３月间暴露于PPI。在妈妈有PPI暴露史的组中，有174名婴儿出现主要的出生缺陷，占3.4％；而妈妈无PPI暴露史的组中，存在出生缺陷的婴儿有

21811名，占2.6％。如果仅统计在妊娠期头３个月暴露PPI的孕妇，3651名婴儿中有118名存在出生缺陷，占3.2％。由此可见，在孕期的头３个月使用PPI，婴儿的出生缺陷风险没有显著增加。

３ 小结

长期大剂量使用PPI类药物，不但增加了患者的医疗费用，也增加了PPI不良事件的严重危害。在使用PPI时，权衡利弊、按适应证使用显得越来越重要。临床医生应遵循指南建议，按照临床指征使用PPI。遵循PPI相关的治疗指南，可显著减少院内和出院后不必要的PPI使用。建议在达到预期治疗目标之后，提倡降阶梯治疗和按需治疗，不应长期、大量使用。

—摘自《中国医院药学杂志》2012年20期