替考拉宁的临床应用进展及安全性评价

替考拉宁是一种新型的糖肽类抗菌药物,由游动放线菌产生,是由5个具有类似结构的糖肽组成的复合物，其结构与万古霉素相似,由于特有的乙酰取代基，使其亲脂性为万古霉素的30～100倍，更易渗入组织和细胞，半衰期长且可静脉或肌肉注射。本资料对其抗菌作用研究、国内外应用情况及药物不良反应进行综述。

1药理作用及抗菌活性

替考拉宁的作用机制与其他糖肽类抗菌药物相似,，其与N-乙酰胞壁酸所接的五肽的最后两个氨基酸-D丙氨酰-D丙氨酸的尾部结合形成一个复合物，使胞壁黏肽所必需的基本结构双糖十肽不能按要求运至合成部位，阻断新单位的添加,使细菌细胞壁和膜的完整性遭到破坏,导致细菌死亡。

替考拉宁对革兰阳性菌具有强大的抗菌活性，对其他抗菌药物耐药的多种葡萄球菌对替考拉宁敏感,包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌( MRSA)和甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCoN)。替考拉宁对链球菌的活性大于万古霉素,肺炎球菌包括甲氧西林耐药菌株对其高度敏感,耐万古霉素的肠球菌中具有Van B、Van C和Van E表型的肠球菌对替考拉宁仍保持敏感。另外,替考拉宁对厌氧梭菌属的大多数菌种敏感,对革兰阴性菌无抗菌活性。

2临床应用

2.1呼吸道及肺部感染 何礼贤等进行的一项前瞻性、多中心、非对照、开放性Ⅳ期药物临床试验中,156例诊断和高度怀疑中、重度革兰阳性球菌感染者接受了替考拉宁治疗，并对其疗效和安全性进行了分析和统计,病例中下呼吸道感染占66%。用药方案为：成人剂量6mg.kg^-1，q12h，1min内静脉推注或滴注，3个剂量后,每天给药1次。儿童：重度感染按10mg.kg^-1给药,方法同成人；中度感染参照此剂量，并于第4天后减为6mg.kg^-1，疗程10d,根据病原菌和临床应用情况可适当增减。结果显示细菌学清除率87.7%,临床总有效率85.2%，替考拉宁治疗中、重度G+球菌感染疗效确凿，安全性高，对临床高度怀疑耐甲氧西林葡萄球菌或肠球菌感染时，可考虑初始经验性应用。陈东妹等对38例老年MRSA/M RSE肺部感染的病例采用替考拉宁与万古霉素进行治疗观察，并作对比研究。结果显示替考拉宁组细菌清除率89%，平均治疗时间(8.3+2.5) d，万古霉素组细菌清除率85%,平均治疗时间(21.1 +11.0) d，研究发现在痰菌清除时间上，替考拉宁明显快于万古霉素,常规剂量的替考拉宁较安全剂量的万古霉素治疗周期短。另外,在研究中20例使用万古霉素的患者,有15例因血药浓度过高需要调整剂量,其中4例出现肌酐清除率轻度下降,5例肾小管功能受损,而替考拉宁治疗组未发现明显肝肾功能异常,提示对于老年患者,如不具备药物浓度监测条件时,替考拉宁较为安全。姚阳等进行的另一项应用替考拉宁治疗34例老年下呼吸道感染的研究显示,对于治疗前已存在肾功能损害者,经调整用药剂量(200mg. qd)，控制输液速度，严密观察病情及肾功能变化，随着感染的控制及原有的肾保护治疗。肾功能损害程度不但没有加重,反而有所改善。

2.2烧伤创面感染 感染是烧伤患者死亡的主要原因,由于多种广谱抗菌药物广泛应用,造成耐药菌株不断增加,尤其MRSA检出率的上升,严重危及患者的健康。许多学者尝试应用替考拉宁治疗烧伤后革兰阳性菌感染,并取得了显著的疗效。

刘健等在一项全国4家医院烧伤中心参加的研究中,采用多中心、开放、随机研究单组评估设计进行了50例烧伤患者应用替考拉宁的临床观察。结果表明,足量、全疗程应用替考拉宁治疗烧伤后革兰阳性菌感染疗效显著,细菌总清除率为84%,创面感染的临床征象及全身反应明显缓解,未发生不良反应。谢建军等采用随机分组法研究了烧伤科77例金黄色葡萄球菌感染患者的药物治疗,并比较替考拉宁与万古霉素的临床疗效及细菌学评价。结果表明,替考拉宁和万古霉素都有很强的杀菌作用,替考拉宁组97%显效,3%进步,细菌清除率为97%,万古霉素组95%显效,5%进步,细菌清除率为95%。

2.3中性粒细胞减少合并感染 感染既是中性粒细胞减少和缺乏的原因也是其结果,中性粒细胞减少患者感染极易扩散,对于已发生感染的患者,必须应用有效的抗菌药物控制。

D Antonio等在一项前瞻性、随机、双盲试验的研究中,采用替考拉宁和万古霉素联合阿米卡星、头孢他啶治疗124例嗜中性粒细胞减少症患者由G+菌引起的菌血症。结果表明,替考拉宁组治愈率为87.3%,万古霉素组为91.8%,治疗时间及不良反应差异无显著性。Sidi等将替考拉宁和万古霉素随机治疗52例嗜中性粒细胞减少症的革兰阳性菌感染儿童,31例用替考拉宁治疗，10mg.kg^-1.d^-1，其中6例是由于用万古霉素发生“红人”反应,改用替考拉宁21例用万古霉素(40mg.kg^-1.d^-1)联合头孢他啶和萘替米星。用药后3～4d退热的替考拉宁组为93.5%(29/31)，万古霉素组为85.7%(18/21) ,万古霉素组有5例出现轻度肾脏毒性，但不必停药。研究表明，2种糖肽类药物显示了相同的临床作用及微生物活性,替考拉宁出现变态反应和中毒性肾损伤的机率小。徐海宁等进行的一项采用替考拉宁治疗6例中性粒细胞减少合并感染的研究中,给药方案：200～400mg，qd,疗程6～8d,临床成功率为83%,其中1例失败经判断为该患者伴有严重基础疾病,细菌学反应率80%,由于病例较少,替考拉宁用于中、重度感染的中性粒细胞减少患者的经验性治疗,尚需更进一步的研究。

2.4感染性心内膜炎 尽管抗菌药物的数目不断增加,但是感染性心内膜炎仍然是难治的疾病,近年来死亡率仍没有下降。欧洲29个中心的多通道、开放研究认为应用替考拉宁单一或联合用药治疗葡萄球菌心内膜炎是有效的,用于肠球菌心内膜炎也有广阔的应用前景,联合用药比单一用药成功率高(93%与85%,P> 0.05)。

Pit tet等总结国外应用替考拉宁和万古霉素治疗心内膜炎的病例,认为应用剂量为6mg.kg^-1.d^-1时可以达到满意的治疗效果,从治愈率上看,替考拉宁和万古霉素是相似的。万古霉素的中毒性肾损害限制了其在心内膜炎的应用,相比之下,替考拉宁轻微的肾损害,在那些肾功能低下患者或与氨基糖苷类联用时显示了一定的优势。Schaiso n等的研究表明,替考拉宁用于治疗心内膜炎的治疗方案是:前3次负荷量6mg.kg^-1(400mg )，q12h,然后6mg.kg^-1(400mg ) , q24h,对于葡萄球菌心内膜炎,一般和其他抗菌药物联合应用,替考拉宁用于葡萄球菌心内膜炎感染是安全有效的,并可以减少治疗费用,提高患者的生命质量。

2.5其他感染 替考拉宁对于G+菌引起的腹腔感染、泌尿系统感染、皮肤及软组织感染及败血症等的疗效也是肯定的,尤其在重症耐药G+球菌感染的治疗中有显著疗效。赵卫峰等对70例MRSA、M RCoN和肠球菌所致的重症感染患者进行随机对照开放试验,替考拉宁组第一天每次每次1.0g，q12h。结果显示,替考拉宁和万古霉素的临床有88.24%,提示替考拉宁是治疗MRSA和M RCoN和肠球菌所致重症感染的一种安全有效的抗菌药物,值得临床推广。

3安全性评价

糖肽类抗菌药物为窄谱、高效的抗菌药物,但其不良反应也比较大,替考拉宁作为新型糖肽类抗菌药物,疗效与万古霉素相似,国外临床资料显示替考拉宁的不良反应明显少于万古霉素,虽然与万古霉素结构相似,但很少引起“红人综合征“,即使与氨基糖苷类联用,肾损害也比较轻微,不需要血药浓度监测。国内的研究表明替考拉宁与万古霉素在不良反应发生率上没有显著差别,28例与替考拉宁相关的不良反应分布见表1。在国内进行的5项替考拉宁与万古霉素的疗效与安全性比较的研究中,其不良反应对比见表2。

3.1变态反应 皮疹和药物热是替考拉宁的常见不良反应,这类不良反应的发生率和万古霉素相同,通常与剂量及治疗周期有关。美国的一项对照研究显示,日剂量为3mg.kg-1,药物热发生率为2.2%；

表1替考拉宁不良反应临床表现类型

表2替考拉宁与万古霉素对照试验中的不良反应

日剂量为6mg.kg-1,药物热发生率为4.2% ;日剂量为12mg.kg^-1，药物热发生率为10.6%。过敏反应通常发生在治疗的前2周，并且多发生于高剂量应用时。近期国外报道的9例替考拉宁过敏反应，有8例剂量为800mg .d^-1,另一例为1 200mg.d^-1,治疗时间为5-28d。来自国内的一项药物不良反应报道，应用较低剂量200mg. qd,即出现全身皮疹,可能与患者的特殊体质有关。另外,替考拉宁和万古霉素可发生交叉过敏反应,在使用过程中应引起注意。

“红人综合征”是万古霉素易出现的不良反应,其症状为红斑、瘙痒、上肢变红,可能为药物引起组胺释放所致,在首次使用或药物输入速度过快时易发生。替考拉宁虽然结构与万古霉素相似,但很少出现“红人综合征”。在一项6696人的临床试验中,仅有3例发生(0.04%)。国内的研究结果与国外一致,在对照试验中未出现“红人综合征”，而万古霉素组有2例出现。

3.2肾毒性 糖肽类引起的中毒性肾损害一直是人们所关注的问题,尤其在与氨基糖苷类联用时更易出现。国外的随机研究显示,两者肾毒性发生率差异具有显著性,替考拉宁的发生率比较低。国内的一项应用替考拉宁与万古霉素治疗MRSA肺部感染的研究显示,替考拉宁肾损害发生率为6.9%,万古霉素为11.4%,肾毒性评定标准为治疗后血清肌酐浓度比基础值升高44.2umol^-1以上。

3.3耳毒性 替考拉宁导致的耳毒性主要为听力下降,一般在术后或虚弱的患者中易出现,国内替考拉宁的应用研究中未出现耳毒性不良反应。

3.4肝功及胃肠道反应 国内外的研究均表明替考拉宁不会引起严重的肝毒性,一般表现为肝功能生化检查异常,常见的胃肠道不良反应表现为恶心、呕吐、上腹不适及腹泻。

3.5血液学异常 替考拉宁对血液系统的影响表现为血小板减少和中性粒细胞下降,剂量对其发生率可能有影响。美国的试验研究显示,应用替考拉宁的过程中易出现血小板减少症,但一般是在使用较大剂量时易出现。

4小结

替考拉宁是继万古霉素之后的目前临床治疗多重耐药菌感染的重要抗菌药物,其与万古霉素相比具有以下优势:(1)抗菌活性:对多数金葡菌、肺炎链球菌的作用优于万古霉素和去甲万古霉素,对肠球菌作用良好,一些对万古霉素耐药的肠球菌对替考拉宁仍敏感。(2)药动学:其亲脂性高,半衰期长,可以每日1次给药,并且肌肉注射吸收良好,从给药途经及给药频次上看比万古霉素更简单方便。(3)安全性:不良反应轻,肾毒性及耳毒性发生率低,且不会出现万古霉素的“红人综合征”,不需要常规进行血药浓度监测,对于老年及肾功能低下患者,替考拉宁较万古霉素安全。

在替考拉宁的应用过程中应注意以下几点:（1）早期给予足够负荷量至关重要。Pea等提出替考拉宁负荷量为6mg.kg^-1.q12h,连续3次,以确保治疗早期达到有效血药浓度(Cmin≥10mg.L^-1) ,发挥最佳疗效。国内的研究中负荷量多采用400mg , q12h,2~ 3次。(2)严格掌握适应证,避免药物滥用而增加细菌耐药性。(3)对于老年及肾功能异常者,应密切注意病情及肾功能变化,及时调整给药方案。

—摘自《中国医院药学杂志》2008年12期