准确掌握PK/PD原则 保护性使用抗菌药物

抗菌药物使用的一个不可避免的后果是耐药菌的出现，尽管一再警告，但是临床抗菌药物不合理应用仍成为全球性问题。1991年创立的国际抗感染药物协会为应对这些挑战，制定了与抗菌药物疗效相关的药动学参数（PK），使我们能够定义大多数抗菌药物的关键的药效学（PD）特性。根据这些PK/PD参数，我们可将大多数抗菌药物分为时间依赖性和浓度依赖性两大类。

抗菌药物的PK/PD分类

时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于最低抑菌浓度（MIC）的时间，即细菌的暴露时间。这类抗菌药物有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类、林可霉素类、噁唑烷酮类等。

这类抗菌药物中有部分因为抗菌药物后效应（PAE）较长，虽然属于时间依赖性抗菌药物，但其抗菌活性主要依赖于AUC0~24h与MIC的比值，这类抗菌药物只需一日一次给药即可，包括阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加环素等。

浓度依赖性抗菌药物指抗菌药物的杀菌作用主要与峰值浓度（Cmax)/MIC的比值或AUC/MIC的比值有关，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。这类抗菌药物主要有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、硝基咪唑类、两性霉素B、酮内酯类、达托霉素等。

根据PK/PD原则合理使用抗菌药物

1 时间依赖性抗菌药物

血药浓度高于MIC的时间（T>MIC)是评价这类抗菌药物疗效的关键性药效学指标，一般情况下要实现抑菌或杀菌效应，此类抗菌药物T>MIC的临界值为40%~50%。如青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类药达到抑菌效应，T>MIC的临界值分别为30%、40%、20%，但要达到杀菌效应，则临界值分别为50%、70%和40%。PeggyS McKinnon等研究发现头孢吡肟和头孢他啶在严重感染的T>MIC为100%的患者临床治愈率（82%vs.33%；P=0.002和细菌清除率（97%vs.44%;P<0 .001)显著高于t>MIC小于100%的患者。Katherine M.Shea研究了哌拉西林/他唑巴坦采用4.5g q8h给药，滴注时间为4小时，可以有效地治疗MIC≦16μg/ml的革兰阴性菌感染。Haiyan Dong等研究利奈唑胺在ICU患者抗革兰阳性菌的PK/PD中发现，当T>MIC达到53.4%~100%和AUC0~24h/MIC在31.66~216.82范围时其抗菌疗效较好。Ruth Kitzes-Cohen等研究美罗培南在危重患者感染治疗中当T>MIC达到75%时，对培养鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等有较高疗效。Rodriguez-Tudela等研究了长PAE的抗真菌药物氟康唑在口腔念珠菌感染患者PK/PD，当AUC/MIC>100时患者治疗成功率达到100%。

因此对于时间依赖性抗菌药物建议采取的给药策略为：①对于PAE短的采用一日多次给药的治疗方案。②对于某些半衰期长的β-内酰胺类，如头孢曲松，增加给药次数并不能增加疗效，不建议采用一日多次的给药方式。③对于PAE长的如阿奇霉素、碳青霉烯类等，主要PK/PD评价指标是AUC0~24h/MIC，给药方案主要依据AUC0~24h/MIC、T>MIC、PAE和t1/2β等参数综合考虑，给药间隔可以适当延长，也可以通过增加给药剂量来提高AUC0~24h/MIC。④在滴注过程中应减慢滴速，延长滴注时间，也有观点提出部分β-内酰胺类可持续静脉滴注。

2 浓度依赖性抗菌药物

评价此类药物临床疗效的PK/PD指标是Cmax/MIC和AUC0~24h/MIC。有研究表明，对于轻症患者，氨基糖苷类Cmax/MIC达到8~10倍时治疗有效，而对于重症患者这一比值要大于12才能获得较理想的疗效。同时氨基糖苷类抗菌药物的不良反应与其谷浓度有关，因此氨基糖苷类治疗推荐将一日剂量一次给予，不仅可以提高疗效，而且还可以减轻耳、肾毒性。氟喹诺酮类抗菌药物对于肺炎链球菌感染当AUC0~24h/MIC≥25~30即可，而对于严重的革兰阴性菌感染AUC0~24h/MIC≥100~125或者Cmax/MIC>8时才可发挥良好的治疗效果。David S.Burgess研究了当AUC0~24h/MIC>125时，环丙沙星400 mg bid治疗铜绿假单胞菌有效率达47%，左氧氟沙星750 mg qd给药有效率为48%。

对于浓度依赖性抗菌药物，引入了防突变浓度Mutant Prevention Concentration,MPC)的概念，即当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且可以避免诱导出现耐药突变，而药物浓度在MPC和MIC间（突变选择窗）时虽然可以治疗成功，但也可能出现耐药突变。因此为了达到较好的治疗成功率又防止耐药菌株的出现，药物浓度最好高于MPC。

因此对于浓度依赖性抗菌药物推荐采用的给药策略为：①多数采用日剂量一次或两次给予的给药方案。②给药剂量尽可能的高于MPC。③对于氨基葡萄糖苷类抗菌药物日剂量不可盲目增加，防止发生药物中毒反应。若有条件者建议监测血药浓度。

根据PK/PD原则策略性地使用新老抗菌药物

随着感染性疾病特点的变化及病原菌的不断变异，临床对抗菌药物的需求不断增长，而新药研发周期长，不可能短期满足临床需求，这就需要节约资源，优化使用现有抗菌药物。虽然新开发的抗菌药物对致病菌有较好的针对性，但是如果我们不能正确的地保护性使用这些药物，将很快地因产生细菌耐药而失去它们，因此对于这些药物我们有责任合理选择，运用PK/PD知识正确地使用。另外，对于多药耐药菌株导致的严重感染，如产超广谱β-内酰胺（ESBLs）的革兰阴性菌、对碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌（KPC）、产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺（NDM-1）的细菌等，目前常用的抗菌药物往往治疗无效，万不得已情况下一些老的抗菌药物如多黏菌素和磷霉素又重新用于治疗，但是这些药物对于病原菌的PK/PD参数却研究较少，盲目地使用只会导致耐药菌的快速产生，所以对于这些抗菌药物需要临床医生和药师共同协作评估其PK/PD参数，优化治疗方案，减少或者减慢耐药菌株的产生。

依据PK/PD原则实现抗菌药物的个体化给药

随着抗菌药物的PK/PD原则的推广，越来越多的临床医生和药师都开始积极推进其在临床实践中的应用，但是抗菌药物PK/PD原则的使用不仅局限在抗菌药物选择、剂量调整和给药方案设计中，其最根本的目的是要实现抗菌药物的个体化用药。

目前我们已经认识到PK/PD原则是一个很好的抗菌药物治疗评价工具，但将其用于感染患者个体化抗菌药物治疗方案调整中，我们仍有很长的路要走，其限制性因素包括：①缺乏简单易获得的直接指标来指导临床根据PK/PD特点调整个体化治疗。②药物说明书中药动学参数很难精确描述患者个体中的药动学参数，在药物上市前的药动学研究中大多选择健康受试者，这些参数用于临床中的某些特殊患者如儿童、孕妇、肝肾功能不全患者（这些患者更需要个体化给药）往往导致一定的偏差。③临床实践是并非每例患者均能检出病原菌，作为常规项目监测MIC值也存在困难。④从经济和患者接受度考虑、很难完成患者个体药动学参数测定所需的几个浓度点监测。

Francesco Scaglione等开展了针对严重感染患者抗菌药物个体化用药的研究，主要目的是评估对每一位严重感染患者用PK/PD评价治疗和调整方案的可能性，次要目的是评估治疗效果和成本的关系。该项目在四个不同医院进行，只涉及氨基糖苷类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类抗菌药物。PK/PD评价指标氨基葡萄糖苷类和氟喹诺酮类为Cmax/MIC大于4，β-内酰胺类为T>MIC大于70%，只有通过静脉滴注治疗的患者被纳入研究范围。剂量调整顺序为：①分离病原菌并测定MIC。②依据患者情况给予经验治疗。③药动学分析。④依据PK/PD调整剂量或给药间隔。⑤重新测定药物浓度。研究结果显示：使用PK/PD评价的患者平均住院日较未用者减少5天（11天vs.16天），治疗失败率17.5%vs.31.9%，死亡率4.9%vs.10.1%。这表明在临床实践中对患者使用PK/PD原则实施个体化的给药方案对于提高治疗成功率是一个非常有用的工具。虽然进行分析和涉及人员的初始成本较高，但其可通过减少住院费用，缩短住院时间，增加床位周转而得到补偿。

总结

抗菌药物给药方案优化的主要手段之一是通过调整给药剂量和给药间隔，实现抑制或杀灭病原体获得临床治疗的成功，同时避免耐药菌株的出现。PK/PD恰恰是描述抗菌药物对病原体的作用浓度和暴露实践的有效参数，因此通过建立和模拟PK/PD关系可以形成一个个体化抗菌药物使用的优化方法。个体化治疗兼顾了患者个体情况和药物的治疗作用，是治疗中最可取的理念，者需要医师和药师的共同努力。相信只要我们坚持这一目标，运用好我们与细菌对抗中不可或缺的有效工具—PK/PD知识，抗菌药物合理使用及个体化给药方案的制定将推动临床抗菌治疗达到一个崭新的水平。

—摘自《临床合理用药杂志》2013年6期