1 口服降糖药的作用机制和临床应用的特点

口服降糖药可按主要作用靶点分3大类：①促胰岛素分泌，包括磺脲类(SU)和非磺脲类的胰岛素促泌剂，即格列奈类药物；②促胰岛素外周作用：包括双胍类和噻唑烷二酮衍生物(TZD)；③延缓葡萄糖 吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)。

1.1促胰岛素分泌

磺脲类(SU)，如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲，作用于B细胞的ATP敏感性钾通道，刺激胰岛素分泌。它降糖作用强，平均能使HbA1c下降1％-1.5％。低血糖是其常见的不良反应。

格列奈类药物，如瑞格列奈和那格列奈，也作用B细胞的ATP敏感性钾通道，但结合位点与磺脲类不同，刺激胰岛素分泌，包括早期胰岛素分泌，因此较好地模拟生理胰岛素分泌应答。主要用于控制 餐后高血糖，其特点是①能刺激餐后胰岛素快速分泌，起效快，作用时间短，进餐时服药，不进餐则不服药，特别适用于饮食不规律者；②低血糖的发生率较磺脲类低。③在肝脏代谢，极少量从肾脏排泄， 因此也适合肾功能不全的患者，但严重肾功能不全时，要及时调整剂量，在明显临床肝病时也应减少剂量。

1．2 促胰岛素外周作用

双胍类，主要是二甲双胍。作用机制包括提高外周组织(例如肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用；通过抑制糖兄生和糖原分解，降低肝糖输出；降低脂肪酸氧化率；提高葡萄糖的运转能力；改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗。其特点是可以降低肥胖型糖尿病的体重，单独用药不引起低血糖，降低TC、LDL-C和甘油三酯，升高HDL-C，对预防心血管并发症有益。不良反应如口干、口苦、金属味、食欲降低、恶心、呕吐、腹泻等的胃肠道反应和乳酸性酸中毒。在老年患者及肝、肾、心、肺功能不好及缺氧情况下，易出现乳酸性酸中毒。肾功能减退，血清肌酐>1．4mg／dl，是其禁忌证。

噻唑烷二酮衍生物(TZD)，包括罗格列酮和吡格列酮，选择性地与过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPARY)结合，PPARY被激活后，调控与胰岛素效应有关的多种基因转录，涉及葡萄糖的产生、转运、利用以及脂肪代谢的调节，增强胰岛素的作用，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢，俗称胰岛素增敏剂。其特点是：①显著改善胰岛素抵抗，长期使用能降低血胰岛素和C肽水平；②作用持久，长期用药，效果更好；③改善血脂、降低游离脂肪酸和尿白蛋白排泄率；④耐受性较好：其药代动力学不受种族、年龄、吸烟、饮酒影响。这类药物主要不良反应是体重增加、血浆容量增加。ADA和ESC／EASD的指南中指出，心功能NYHAⅢ、Ⅳ级的心衰患者禁用TZD。

1．3 廷缓葡萄糖吸收

延缓葡萄糖吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)，如阿卡波糖、伏格列波糖，抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。特点是降糖效果缓和，对降低餐后高血糖有独到的作用，长期使用不刺激胰岛素分泌。单用不引起低血糖。不良反应如腹胀、腹泻和腹部不适等胃肠道反应。其禁忌证包括：对此类药呈过敏反应；肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；肾功能减退，血清肌酐>2~0mg／dl；肝硬化；糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒；妊娠、哺乳。

2 特殊人群口服降糖药的使用和安全性

2.1 儿童青少年2型糖尿病

儿童青少年的2型糖尿病多发于10一19岁，其特点是肥胖，有2型糖尿病家族史，可伴黑棘皮病、多囊卵巢综合征、高血压和血脂紊乱。儿童青少年糖尿病的血糖控制目标在不同年龄阶段有所不同。

由于低血糖对幼儿的神经认知功能和神经系统发育有影响，因此，ADA不主张对2岁以下的患儿实施严格的血糖控制，并建议≤8岁的患儿也要慎用。幼儿和学龄前儿童的目标(全血血糖)是：进餐前5～ 10mmol／L，睡前和夜间5．5～11．1mmol／L，糖化血红蛋白(HbA1c)7％～9％；对学龄儿童的目标是：进餐前3.8～10mmol／L，睡前和夜间5.0—10mmol／L，HbA1c <8 ％；青少年：进餐前3.8～8.3mmol／l，睡前和夜间4.4～8.9mmol／l，hba1c <7％。

青少年2型糖尿病最基本的治疗是饮食和运动治疗。原则上，患者应在饮食和运动治疗3个月后尚不能使血糖达标时，开始降糖治疗。除了胰岛素之外，适用于儿童和青少年2型糖尿病的药物中，只有二甲双胍获得美国FDA和欧盟批准，可应用于≥12岁的青少年2型糖尿病患者。二甲双胍减轻胰岛素抵抗，特别适用于肥胖的青少年2型糖尿病患者，也适合于伴有黑棘皮病和多囊卵巢综合征者。二甲双胍治疗还可促进多囊卵巢综合征患儿排卵正常，纠正其高雄激素血症。必须注意的是治疗过程中需定期检测肌酐、肝酶和乳酸。当然，目前尚缺乏在儿童青少年患者长期应用的资料，因此长期应用的安 全性还有待观察。

尽管也有前瞻性、随机对照的临床研究显示格列美脲用于青少年2型糖尿病与二甲双胍一样有效和安全，。但至少目前所有的磺脲类还没有被批准为儿童和青少年2型糖尿病的常规治疗药物。

值得注意的是，在儿童和青少年2型糖尿病中，必须仔细排除1型糖尿病，青少年发病的成年型糖尿病(MODY)和其他一些单基因突变导致的糖尿病，比如由于B细胞上的Kir6．2受体发生基因突变引

起的儿童糖尿病，磺脲类对其中部分患者有效。

2．2 妊娠期妇女

妊娠期妇女合并糖尿病，包括糖尿病合并：妊娠和妊娠期糖尿病(GDM)。2005年发表的一项前瞻性多中心临床研究表明，积极治疗6DM，使其血糖接近正常，可以降低围产期的严重并发症，再次引

起了人们对GDM的关注，。2007年第五届国际妊娠期糖尿病工作会议制定的血糖(毛细血管)控制目标是：空腹血糖(FPG)<5 ．0—5．5mmol／l，餐后1h血糖<7．8mmol／l，餐后2h血糖<6．7～7．1mmol／l。最近的研究表明平均血糖过低(<4．8mmol／l)，低体重儿的发生率增加。

糖尿病合并妊娠和GDM，除了产科治疗外，内科治疗应包括医学饮食治疗、生活方式干预、体重管理、自我血糖监测和药物治疗。原则上所有的口服降糖药均不能用于妊娠期妇女。如果饮食和运动

治疗末达标，就需要胰岛素治疗。尽管如此，人们还是在不断尝试胰岛素以外的口服降糖药。比较明确的是，第一代磺脲类可以通过胎盘，因此不能用于妊娠期妇女。第二代磺脲类中，格列本脲极少通过胎盘，

脐血的药物浓度只有母体的4％左右，2000年发表的比较格列本脲和胰岛素治疗GDM的临床研究，包含了404位GDM患者。结果表明与胰岛素治疗组相比，格列本脲治疗组围产期并发症相仿，母体的低

血糖发生率较低，新生儿低血糖症的机会也无明显增加。随后的几项临床研究也支持格列本脲在GDM中的应用，甚至认为格列本脲治疗还可达到更好的血糖控制目标。鉴于此，2000年以后，国外许多医疗中心已将第二代磺脲类用于临床。2005年欧洲围产医学会制定的妊娠合并糖尿病的诊治规范也将第二代磺脲类列入孕期治疗方案。尽管如此，我国由于缺乏本国的治疗经验和临床证据，2007年由中华医学会妇产科学分会产科学组以及中华医学会围产医学分会全国妊娠合并糖尿病协作组起草的《妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南(草案)》还暂未将磺脲类列入妊娠期妇女的使用。

其他口服降糖药缺乏临床应用资料，因此禁用于孕妇。双胍类药物和TZD均可以通过胎盘，前者还可引起胎儿乳酸性酸中毒，因此禁用于妊娠期妇女。

2.3 老年人

对老年人的血糖控制目标与其他年龄段的糖尿病患者没有差别，尽可能达到血糖控制良好的标准，即FBG≤6.1mmoI／L，餐后血糖≤8mmoI／L，HbA1c≤8％，最好达6．2％以下。鉴于老年糖尿病患者的复杂性，确定控制目标前还必须进行详细的评估，包括其心、肝、肾功能和营养状况、糖尿病慢性并发症、服药史、认知情况、 日常生活能力、社会支持情况等。对已有肝、肾功能不全和频繁发生低血糖、监测血糖困难者，血糖控制不宜过严，一般要求FBG~<7mmol ／l、ppg≤10mmol／l，对虚弱的老年患者fbg应避免<5．5mmol／l。

对老年人选用口服降糖药时，首先必须考虑各种药物的安全性。SU由于其具有良好的安全性、经济有效，仍然是老年糖尿病患者的一线药物。但是老年糖尿病患者大多有肾动脉硬化、肾小球滤过率 下降，易造成药物蓄积，故老年糖尿病患者应用SU更易发生低血糖。因此70岁以上的老年患者应避免使用作用强的、长效的或代谢产物仍有降糖作用的SU，如第一代SU和格列奉脲。非磺脲类胰岛素促 泌剂作用迅速短暂，低血糖发生机会较少，极少从肾脏排泄，因此特别适用于肾脏功能储备能力下降的老年患者；双胍类药物对于肥胖的糖尿病患者仍然是不错的选择。但是，对80岁以上的老年人、有潜在诱发乳酸性酸中毒的因素情况下不应使用。另外，二甲双胍还可以影响B族维生素和叶酸的吸收，在已经存在消化吸收功能下降的老年患者尤为明显。尽管TZD在老年人中耐受性较好，但要充分注

意是否有禁忌证。而AGI特别适用于轻型的、以餐后血糖升高为主的老年患者。

老年患者常常合并其他疾病，服用多种药物，在降糖治疗时还应注意其他药物对降糖药在药代动力学和药效动力学方面的影响，要特别注意药物的相互作用。使用SU治疗时可能与其他药物发生相互

作用。一些药物如水杨酸类、磺胺药、保泰松、氯霉素、胍乙定、利血平、 β受体阻滞剂等，可通过减弱葡萄糖异生、降低磺脲与血浆蛋白结合、降低药物在肝的代谢和肾的排泄等机制，增强SU的降血

糖效应。而另一些药物如噻嗪类利尿药、呋塞米，依他尼酸(利尿酸)、糖皮质激素等，因抑制胰岛素释放、拮抗胰岛素作用或促进SU在肝降解等，可降低SU的降血糖作用。因此在使用SU治疗时应予注意，以避免出现低血糖或降低疗效等不良反应。二甲双胍也禁与咪康唑、乙醇、达那唑、保泰松合用。正在服用AGI时，合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱其药效。AGl还可影响地高辛的生物利用度。TZD与阿卡波糖、地高辛、格列苯脲、二甲双胍、硝苯吡啶、雷尼替丁及华法令等药物均无相互作用。中等量饮酒也不影响TZD低血糖的发生率。

------摘自《药品评价》2008年4期