缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少；控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。口服缓、控释制剂均为长效制剂，能够降低血药浓度波动，减少给药次数，既可提高用药的依从性，又能保证用药的安全、有效，所以深受临床欢迎。

近年来缓、控释制剂发展迅速，理论与技术发展日趋成熟，临床应用广泛，但由于是新型制剂，药师在审方过程中发现，部分临床医生并不十分了解该剂型的特点，从而在执行医嘱时存在不合理使用的现象。现将口服缓、控释制剂剂型的误用现象及结构特点分析如下。

1、临床误用概况

对于口服缓、控释制剂，目前临床上常见的误用有片剂掰断、胶囊拆分、嚼碎使用、用药次数过多等。

1.1 用药次数过多

临床用药调查表明，缓、控释制剂用药次数过多的差错率最高。药品说明书上虽已标明药品的半衰期，但在临床使用时仍按普通药物的用法进行使用。如氯化钾控释片口服间隔时间为12h，每日服用2次即可达到有效浓度，但很多医生仍习惯性地下医嘱为每日3次。同样，非洛地平缓释片平均半衰期为25h，每日只须早晨服用1次，而每日2次甚至每日3次的医嘱也不少。口服缓、控释制剂用药次数过多，可能造成药物体内蓄积，引起毒性反应。

1.2 片剂掰断使用、胶囊拆分

临床用药调查表明，此类用药差错率较高，这可能与医院某些药品规格过大有关。丙戊酸镁缓释片(规格：0.25g•粒-1)的说明书用法用量为：通常小剂量开始服用，200mg•次-1，2-3次•d-1，逐渐增加至300—400mg•次-1，2～3次，d-1。6岁以上儿童按体重一日20～30mg•kg-1，分3～4次服用。6岁以下儿童禁用。有些医生会根据患者情况，下医嘱为：l／2或2／3片，3次•d-1；头孢氨苄缓释胶囊(规格：0.25g•粒-1)说明书用法用量为：成年人及体重20 kg以上儿童，常用量0.5～1.0g•次-1(2～4粒)，2次•d-1，分别于早、晚餐后服用，体重20kg以下儿童，体重40—60mg，kg-1•d-1，分2次于早、晚餐后口服。针对小儿用药或病情轻的病例，有些医生会将头孢氨苄缓释胶囊采用l／2粒，3次•d-1的用法。表面看来这些用法是按患者需要给药，实际却忽略了口服缓、控释制剂的结构特点，不但使制剂失去缓、控释的功能，还可能增加药物的毒副作用。

1.3 片剂嚼碎使用

为了使药物的有效成份“充分吸收”，个别医嘱要求患者将片剂咀嚼服用。如医生给予曲马多缓释片镇痛，1/2片，2次•d-1，嘱咐患者饭后咀嚼服用。这样服用使制剂结构遭破坏，达不到缓、控释效果，还会造成药物中毒。

1.4 用药次数过少

这也是临床上常见的一种误用。用药次数少，必然会使药物的血药浓度维持在较低水平，无法延续长时间的有效血药浓度，达不到应有的疗效。如茶碱缓释片，血药浓度达峰时间为4～7h，每日口服1次，体内茶碱血药浓度可维持在治疗范围内(5-20ug•mL-1)达12 h，血药浓度相对较平稳。说明书用法为1日2次。每日服用1次，就不能有效地防治夜间哮喘的发作。

2 口服缓、控释制剂的结构特点

药物的分子结构已经不是药物功能的唯一基础。缓、控释制剂的制剂结构特点是药物赖以发挥其突出功能的重要载体，了解口服缓、控释制剂的结构特点是正确使用该类制剂的基础。

缓、控释制剂结构的设计，主要是根据药物代谢动力学的原理对制剂的释药速度，即将速释部分与缓、控释部分的比例等加以合理的设计，如拜耳公司上市的盐酸环丙沙星缓释片的处方组成为35％的速释部分和65％的缓释部分，并用了双层片制备技术。使制成的制剂具有较长的药效和迅速起效的较平稳的血药浓度，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围(治疗窗)之内既能迅速起效，又能维持疗效。

目前口服缓、控释制剂用于临床较常见的是片剂和胶囊剂，其外观大部分与普通片剂和胶囊剂没有区别，但药物的用量、辅料的选择以及剂型的结构都与普通制剂不同。通常缓、控释制剂中所含的药物量比相应的普通制剂多，为了既能获得可靠的治疗效果又不致引起药物突然释放(突释)所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产等环节避免或减少突释，因而制备工艺也较复杂。

目前口服缓(控)释制剂主要可分为定速、定时、定位3种释药系统。

2.1 定速释药系统的结构特点

主要可分为膜控型与骨架型2种结构类型。

膜控型缓、控释制剂其片芯与普通制剂无异，但在片剂或胶囊壳内的小丸外部包了一层高分子材料的半透膜，药物可以从包衣膜内部缓慢扩散，主要采用肠溶型、不溶型和渗透型高分子材料。片剂口服后，胃液通过半透膜进入药片内部，能够溶解部分药物，形成一定的渗透压，使不断有饱和的药物溶液在此一定的渗透压作用下以恒定的速度通过药膜的微孔，进人体内。小丸包衣时可以一部分小丸不包衣，其他小丸包厚度不等的衣层，就可以造成小丸内部的药物在不同时间释放。

骨架型缓、控释制剂系指将高分子辅料与药物混合制备 缓、控释骨架达到控制药物释放的一类技术，因其制备简单、辅料基质价格便宜和释放特性多样，而被广泛应用于缓、控释制剂，主要采用凝胶型、溶蚀型和不溶型高分子材料。凝胶型制剂遇水成凝胶，水溶性药物释药速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而难溶性药物的释药速度取决于凝胶层的溶蚀速度，调节辅料的用量、规格可以调节药物的释放速率；溶蚀型制剂中药物释放主要通过孔道扩散或材料溶蚀后释放出来；不溶型制剂释药速度的主要影响因素是药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲程度，药物释放完后，骨架不崩解随粪便排出体外。

2.2 定时释药系统的结构特点

定时释药系统系指根据时辰动力学原理，药物定时定量的从制剂中释放出来的给药方式。主要有脉冲片、脉冲微丸、脉冲胶囊3种类型。

脉冲片片芯是由药物和崩解剂组成，外壳是由水渗透性小的复合材料或溶蚀、溶胀性材料组成。释药时滞是通过调节包衣材料黏度级别和外包衣层的厚度调整的。

脉冲微丸由丸心十药物层、膨胀层和带有致孔剂水溶性包衣材料的外层控释膜组成。水分通过外层控释膜向系统内部渗透，当膨胀层的膨胀力超过了控释膜的抗张强度时，膜破裂，药物释出，释药时间是通过改变控释膜厚度来控制。

脉冲胶囊是由一水溶性胶囊和亲水性凝胶胶塞组成，口服后胶塞与体液接触、溶胀，最终脱离胶囊，从而释放出药物，释药时间是通过改变胶塞插入胶壳的深度和胶塞的尺寸大小来调节的。

2.3 定位释药系统的结构特点

定位释药系统系指能在胃肠特定部位(胃、小肠、结肠等)长时间滞留、释放药物，以达到增强局部治疗作用或增加特殊部位对药物吸收的一类制剂。该系统主要包括胃内滞留、结肠定位等释药系统。

胃内滞留给药系统系指延长胃内停留时间的一类制剂。主要有3种制备原理：黏膜黏附、密度调整(漂浮)、膨胀。黏膜黏附，使制剂黏附于胃壁或肠道壁，其活动性受限而到达定位释药；密度调整(漂浮)，其密度一般低于胃液的密度，使它可以漂浮在胃内容物上面从而避免通过幽门口；膨胀，剂型在胃内膨胀变大而不能通过幽门括约肌。食物对此类制剂的潜在影响不可忽略。

结肠定位给药系统系指能到达结肠部位后释放药物的一类制剂。一般是根据结肠特有的生理特点来设计。如pH控释型结肠定位给药系统是利用pH值从胃到结肠逐渐升高的特点，使用在特定pH下溶解的肠溶材料包衣；其结肠定位释药的特性主要受材料溶解度、衣膜厚度及制剂在胃肠各段停留时间的影响。食物对该类制剂也有潜在影响。

3 口服缓、控释制剂的正确使用

口服缓、控释片剂的结构决定了其一般不可以被掰开使用。口服缓、控释药片被掰碎后表面缓、控释膜或缓、控释骨架被破坏，药物的释放特性即被改变，药物会从断口处迅速释放出来，这样不但达不到缓、控释的目的，还会因体内药物浓度骤然升高，造成药物中毒。膜控型硝苯地平控释片通过推拉渗透泵原理制成，使用时不可以掰断，须整粒吞服。骨架型盐酸吗啡缓释片，采用固体分散技术，以疏水脂质材料为缓释骨架材料，释放时以骨架溶蚀及扩散方式进行，其正确服用方式为：整片吞服，不可截开，成人每隔12h服用1次，用量应根据疼痛的严重程度、年龄及服用镇痛药史选择不同规格的药片。只有少数骨架型缓释片可以掰断使用，如盐酸曲马多缓释片，它采用的是特殊缓释技术，

片剂中间有刻痕，但只能沿刻痕掰开，半粒使用。这样设计是因为曲马多为强力中枢镇痛药，在强调三阶梯镇痛疗法时，是从小剂量开始逐渐加大剂量。半粒的用法是经常采用的，这样能方便患者及时调整用药剂量。丙戊酸钠缓释片，采用特殊的网状支架设计，1／6在胃内快速吸收，5／6在肠内缓慢吸收，和盐酸曲马多缓释片一样，中间有刻痕，可半片服用。

从制剂结构特点，我们不难知道，口服缓、控释胶囊不能被拆分使用，因为患者很难会根据胶囊壳内小丸的不同厚度将它们尽可能分均匀后服药。如头孢氨苄缓释胶囊，是一种膜控型复合颗粒缓释胶囊，其胶囊中的小丸，30％属不包衣的普通颗粒，口服后立即释放达到有效血药浓度；70％为肠溶缓释颗粒，随食物进入肠中持续释药以维持有效血药浓度，其正确服用方式为：整粒吞服，2次•次-1分别于早、晚餐后服用，利于大部分缓释颗粒随食物进入肠中。如布洛芬缓释胶囊，是将包衣颗粒(丸)、缓释微丸、微型骨架片等填充于明胶硬胶囊中制成剂量分散型多单元剂量给药形式(MUDFs)，一次剂量由多个单元组成。它通过几种不同释药速率的小丸(颗粒)组合，来取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃黏膜的刺激等不良反应。

所有的口服缓、控释制剂均应要求患者勿嚼碎服用，否则制剂结构被破坏，这样不仅丧失了其突出功能，反会因其药量较普通制剂高而增加药物的毒副作用。

口服缓、控释制剂的服药时间也应根据制剂的种类来分别要求，未做特殊要求时。口服缓、控释制剂宜空腹服药，使药物的结构不受食物的影响。如亲水性骨架片的部分结构可能会因胃肠道的强烈蠕动而被破坏，使药物在体内释放被显著加速。容易引起药物毒性反应。相反，亲水性骨架片如果到达水量极少的结肠时还没完全溶胀，药物释放就会被抑制，药物很难被充分吸收，但文献报道有一种聚离子复合物亲水骨架片，它用带有相反电荷的葡聚糖与基质共同制备药片骨架，可以在外面形成——层保护性的凝胶层。以抵抗胃肠道的破坏力，而且也可以在水量极少的结肠段溶胀，在志愿者体内的研究显示．它在多种条件下的胃肠 道环境内均有良好药物释放特性，因此不受食物的影响。有报道称，胃内滞留给药系统中非降解型制剂的胃内停滞时间与受试者卡路里的吸收有相关性，换言之，胃内停滞时间与受试者非空腹状态的时间长短有关。

每种缓、控释制剂都有其体内代谢的不同特性，应根据药品说明书给出的药动学参数，合理设计每种药物的给药间隔时间。使用次数过多，不但可使血药浓度过高造成不良反应增加，同时又因缓、控释制剂的价格比普通制剂贵，无形中增加患者的治疗费用。使用次数过少，则会造成血药浓度不够，达不到治疗效果，缓、控释制剂只是相对于同种药品的普通制剂而言，减少了给药频率，并非所有缓、控释制剂都能持续24h有效。

4 结语

缓、控释制剂较普通制剂在保持平稳血药浓度、提高患者服药依从性等方面显示出其极大的优越性，如磺脲类降糖药的常见不良反应是低血糖，而格列吡嗪控释片能控制药物在24h内平稳释药，避免低血糖发生。中枢镇痛药吗啡缓择片能持续镇痛8～12 h，利于持续控制慢性疼痛，改善患者的生活质量。目前，国外口服缓、控释制剂已达300余种600多个规格，而我国已经批准的有30余种。了解这些缓、控释制剂的结构特点和药动学特性，科学地服药，才能发挥药物应有的疗效，达到安全、合理。针对病情轻的病例或小儿用药，如果缓控释制剂含药量过高，建议临床医师选用低剂量规格的药物或普通剂型拆分，这样可以更安全地发挥药物疗效。用药次数过多较普遍，可能和临床医生潜意识地执行每日3次的医嘱有关。如临床上确需药物较快起效，可先使用其速效普通剂型再使用缓、控释制剂。医生应向患者讲明使用方法和注意事项，患者在服药前应详细阅读药品说明书。药剂科应经常向临床医师介绍新剂型的优缺点及执行医嘱注意事项，使药师真正参与临床，使临床合理、安全、经济用药。

---摘自《中南药学》2008年1期