1例二甲双胍与硝苯地平合用致低血糖的病例分析

1 病史摘要

男患，67岁，因“突发头痛伴左侧肢体无力4 小时” 入院，入院前4 小时该患无明显诱因突然出现头痛、左侧肢体无力，左上肢不能持物，左下肢不能行走，伴恶心、呕吐数次，呕吐物为胃内容物。病程中无意识丧失、无抽搐发作、无二便失禁，精神稍差，饮食尚可。既往高血压、糖尿病10 余年，5 年前开始口服马来酸依那普利片(依苏，10mg qd 晨起服) 及二甲双胍(迪化唐锭，0.59 tid，饭前服)，药物服用较规律，血压波动在170-185/95-105 mmHg，空腹血糖维持在6.5-7.0mmol/L。

入院查BP：200/110mmHg，R：84 次/分，血常规、尿常规、肝功、肾功、离子均正常，空腹血糖7.1mmol/L。临床诊断：脑出血(右侧颖叶)、高血压3 级(很高危组)、2 型糖尿病。

患者入院第1 日，给予甘露醇注射液(125 mL，ivgtt) 与速尿注射液(20m g，iv ) q8h 交替脱水降颅压、依达拉奉(30mg，qd，ivgtt) 保护脑组织、撷沙坦胶囊(代文，80mg，qd po) 调整血压及二甲双胍片(迪化唐锭，0.5g，tid po) 降糖治疗。第1周内药物治疗方案无变化，监测空腹血糖：7.0mmol/L (第3 日)、6.9mmol/L (第7日)，监测血压波动在170-180/95-105mmHg，予以患者低盐、糖尿病饮食， 情绪较平稳、卧床体息。入院第8日：患者头痛减轻、左侧肢体可抬离床面， 糖尿病饮食及卧床体息。由于目前患者血压仍较高， 故加用硝苯地平控释片(拜新同，30mg，qd po) 联合撷沙坦降压治疗。次日该患者晨起(约6时) 口服撷沙坦胶囊1 粒(80mg ) 及硝苯地平控释片1 片(30mg )，早饭前(约7 时) 口服二甲双胍片0.5g后，约于上午9 时出现心慌、出汗、乏力症状，测心率：110 次/分， 急查指尖血糖3.8 mmol/L， 给予50 % 葡萄糖注射液40mL，iv，约30min 上述不适症状缓解。次日， 患者同前服用降压药、降糖药后，再次出现心慌、出汗、乏力症状，测HR106次/分，急查指尖血糖4.0 mmol/L，给予5 0% 葡萄糖注射液40mL，iv，约30min 后该不适症状缓解。之后，将硝苯地平控释片更换为培垛普利片(雅施达，4mg qd po) 联合撷沙坦降压治疗， 其余药物治疗方案无变化， 密切监测患者血压波动在160-170 /90-95mmHg，空腹血糖维持在6.0-6.8 mmol/L，于第15 日患者病情好转出院。

2 临床药师分析

老年糖尿病患者发生低血糖的常见原因：①未及时进食或进食过少：老年人往往伴有其他系统疾病，偶尔出现纳差、恶心等症状，未及时进食，甚至不能进食导致低血糖发生；②自行加大降糖药物剂量：个别老年人常常自行增加降糖药物剂量，导致低血糖发生；③ 运动量过大或空腹运动：老年人空腹锻炼，或运动量过大，导致低血糖发生；④应激状态导致低血糖发生：老年人合并感染、腹泻后血糖应激性增高，此时调整降糖药物，当诱因祛除后降糖药物未及时调整，故发生低血糖；⑤药物的协同作用：老年人多合并高血压、冠心病、脑血管疾病， 需同时服用β受体阻滞剂、水杨酸类、三环类抗抑郁药、对乙酞氨基酸等，这些药物均可增强降糖药物的降糖作用，诱发低血糖，掩盖低血糖症状；⑥严重的糖尿病，老年糖尿病患者病程长，往往需要联合多种降糖药物或联合胰岛素共同降糖治疗，故容易出现药源性低血糖发生，尤其是格列本脉和胰岛素使用不当导致的低血糖比较多见；⑦老年人调节激素功能差，肝肾功能不全：在低血糖时不能及时分泌升血糖的激素，并常伴有肾功能损害、心功能不全，导致肾血流量减少，肾小球滤过率降低, 从而延缓和减少药物的代谢与排泄, 延长降糖药物在体内蓄积作用时间，进一步加重了低血糖；⑧老年人往往合并痴呆、认知能力下降、反应迟钝等，不能准确表达不适感导致出现低血糖。

本例患者发生低血糖的原因，试分析如下：①二甲双胍主要由小肠吸收，吸收半衰期为0.9-2.6 小时，生物利用度为50 % - 60 %，口服二甲双胍0. 5g后2小时，其血浆浓度达峰值。硝苯地平控释片给药后血浆药物浓度按控制速率升高， 首次给药后2-3小时血药浓度达峰，6-12小时达到高值稳定水平。②该患于入院第8 日加用硝苯地平控释片，在口服硝苯地平控释片(约3.5 小时后) 及二甲双胍片(约2小时后) 后发生了低血糖，低血糖发生的时间与以上两种药物血药浓度达峰的时间相符合。③该患者住院期间，进食较规律，且卧床体息，无运动量过大。④硝苯地平通过位于肠黏膜和肝脏的细胞色素P4503A4系统代谢，且为CYP3A4的抑制剂，可增加二甲双胍的药物浓度，增强其降糖作用，诱发低血糖的发生。

因此怀疑患者出现一过性低血糖症状很可能是由于硝苯地平控释片导致二甲双胍吸收增加所致。

3 总结

3.1 由于硝苯地平与二甲双胍合用时，前者引起后者血浆浓度中度升高，增加低血糖发生的风险，因此二者合用时应密切监测血糖。

3.2 针对多种疾病、多种药物联合使用的患者，药物间可能因发生不良的相互作用而影响药效或加重机体损害，因此临床药师能从药学专业角度，对用药方案进行评估，加强用药监护，提出合理化的用药建议，协同医生保障患者用药安全、有效。

3.3 老年糖尿病患者低血糖的预防措施

3.3.1 饮食方面 老年糖尿病患者，在饮食上应定量定时，保证入量。若出现纳差、入量不足的情况，应及时行鼻饲或给予静脉高营养以保证入量并监测血糖。

3.3.2 警惕单纯心脏方面的主诉 糖尿病与高脂血症、高血压、冠心病等心血管疾病是互为因果的一组疾病，老年糖尿病患者多合并上述疾病。当发生低血糖时，交感神经受刺激，分泌大量儿茶酚胺，作用于心血管系统，且由于心胍能量供应不足，诱发冠状动脉供血不足或使原来供血不足加重，易发生心绞痛症状或原有症状加重乃至急性心胍梗死等严重情况。当患者以胸闷、憋气、心悸等症状为主诉时，应完善心电图检查看有无心胍供血不足的表现, 同时高度警惕是否发生低血糖。有研究显示：老年糖尿病低血糖反应时有心脏和心电图异常改变者，在低血糖未确诊或纠正前，给予抗心律失常或扩张冠状动脉及给氧、镇静等处理后症状可改善。

3.3.3 警惕脑血管方面的表现 老年人由于动脉硬化、血管管腔狭窄导致血液供应差, 低血糖时脑细胞更容易发生能量代谢障碍，进而出现脑功能障碍。老年低血糖时可表现为精神差、嗜睡、烦躁不安等，严重时可有意识障碍、肢体偏瘫等体征，在急查颅脑CT 同时，应尽早行血糖检测。

3.3.4 警惕无症状性低血糖 老年人对于低血糖的反应性和敏感性下降，绝大多数为无症状性低血糖，易被忽视。

3.3.5 避免降糖药剂量过大，力求用药个体化 当患者合并肝肾功能不全时，应注意降糖药的蓄积作用；当患者合并高血压、冠心病，联合应用ACEI类、β受体阻滞剂等药物时，应适当减低剂量；当患者发生各类急性感染、进食相对减少时，应适当调整用药剂量，及时复查血糖；对于老年人尤其是高龄老人或合并心、脑、肝、肾病变者, 血糖指标应适当放宽，空腹血糖< 8 mmol/l，餐后2h 血糖< 12 mmol/l。

------ 摘自《2012年全国医院药学学术年会暨第72 届世界药学大会卫星会》论文集