超药品说明书用药及其国际经验与思考

药品是一种特殊的商品，与患者的健康息息相关。药品的使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定其使用的效果，一旦误用，不仅不能治病，甚至会危及生命安全。

药品说明书是相关权力机关授权许可的公开的指导文件，所载内容经过审批核准而获得法定的地位。卫生部《处方管理办法》第十四条规定“医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。”但是，药学是由实践而产生的科学，这就决定了药品说明书一定会滞后于临床实践，如果临床医师一味地按照药品说明书用药，有些危重或紧急的患者可能会因此丧生在硬性的规定下，所以临床上就产生了超药品说明书用药。本文将就超药品说明书用药的定义、超药品说明书用药的风险、国际经验等进行介绍，供相关人员参考。

1 超药品说明书用药的定义

美国卫生系统药师协会(American Society ofHealth System Pharmacists, ASHP)将超药品说明书用药(unlicensed uses, off-label uses, unlabeled uses)定义为临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在具有法律效力的说明书之内的用法，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情况，又称超范围用药或药品说明书之外的用法。超药品说明书用药与不合适的用法、未被验证的用法、不正确的用法、违法用法等概念有着本质的区别，超药品说明书用药通常是经过广泛研究、已有大量文献报道的用法。

1.1 超药品说明书用药情况分类 超药品说明书用药大致可分为几类情况：第一类是扩大适应证，就是用于该药品说明书适应证中没有的病症。如西咪替丁

(甲氰咪胍)是一种H2受体拮抗剂，有抑制胃酸分泌作用，其说明书上的适应证包括十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、应激性溃疡及卓-艾综合征。但近年来，临床研究发现西咪替丁对一些皮肤疾病的治疗亦具有重要价值，如痤疮、瘙痒性皮肤病等，因此也经常被皮肤科大夫使用。第二类是超剂量用药。如在急诊遇到有机磷中毒的患者时，医师往往需要使用足够大剂量的阿托品才能使患者达到“阿托品化”的指征，从而达到解毒的目的。这种超大剂量使用阿托品，往往会超过阿托品注射液说明书中认定的极量。第三类是改变用药方法和用药途径。还有一类情况就是超年龄用药，此类情况在儿科较多见，特别是儿童的眼科用药、皮肤科用药、外科用药及抗肿瘤用药。

2 超药品说明书用药的风险

2.1 患者的风险 说明书作为临床用药的指导依据，具有法定地位。说明书中的各项指标是集众多科研人员智慧、众多临床经验、经过了Ⅰ-Ⅳ期临床试验得出的科学结论。按照这些技术标准，除了可以治疗疾病，还能最大限度的避免危险，为患者提供安全保证。一般来说，不良反应发生率随给药剂量增加而增加，影响药物毒性大小的最直接因素就是剂量。超说明书用药扩大适应证、增加给药剂量、

改变给药途径，都会增加患者的风险，威胁到患者的身体健康和用药安全。如在儿科用药时，最普遍的现象是将许可的药物进行再调配，也就是当医师开出处

方，药房不能提供合适规格的药品时，由药房把厂家提供的大规格药品进行目测后分装给药。这样可能发生分装误差、损耗、浪费，再加上有可能造成的污染，使药品质量不能保证。由于儿童正处于发育阶段，人体组织器官特别是肝、肾功能尚未发育完全，超说明书用药时，年龄依赖的药动学和药效学变化可能是未知的，有可能会给患儿造成很大的影响

2.2 医务人员的风险 因为药品说明书是通过国家有关行政管理部门批准，具有法律效力的文件，如果不与《中华人民共和国药典》及其相关文件冲突，则必须依照执行。如果超药品说明书用药一旦被患者起诉，医师又不能证明用药后发生的不良反应与该药无关时，医师的医疗行为就属于违反医疗常规，属于医疗事故，是不受法律保护的，医师难辞其咎。所以医师在超说明书用药的时候，虽然大多数情况都是合理的，但是风险是十分大的。一旦出现副作用，医师很可能身陷囹圄。作为医务人员，除了尽力为患者服务之外，还应该学会保护自己，不能随意超说明书用药。

2.3 公共医疗安全的风险 超药品说明书用药除了给患者和医务人员带来风险以外，最重要的是会给公共医疗安全带来风险。超说明书用药存在着不同的情况。大多数是由于说明书或药物剂型的较滞后和局限，但也有一种我们不愿意看到的情况，那就是医师凭自己的经验想展开科研创新试验活动。这种情况的超说明书用药是应该严格禁止的。毕竟，超药品说明书用药还是缺乏大量的循证医学证据，

只是凭借经验或是在小范围试验中证明其用药是合理的是极其不可靠的。在临床用药实践中，若医师不考虑“超药品说明书用法”的潜在危害，广泛进行“超药品说明书”用药，在药物副作用、药物相互作用等方面都存在很高的风险。

3 国际经验

医师超出药品说明书注明的适应证范围用药妥当吗？ASHP一直在致力于为超药品说明书用药寻找合理的证据。ASHP于2008年5月与循证医学基金会(the Foundation for Evidence-Based Medicine，FEBM)进行了长达一年的合作，审评超药品说明书用药，并于2008年9月组织了第一届超药品说明书用药研讨会。对于这个问题，尽管超药品说明书用药在美国相当普遍，但由于其产生的监管难题不可避免，所以食品药品监督管理局(FDA)对超药品说明书用药的态度相当谨慎。FDA始终表示不干涉医师使用已有循证医学证据的超药品说明书用药，F D A支持研究说明书外用法，并使其转化为说明书内用法。但是，F D A也始终不允许医、药企业向医护人员以及医疗机构宣传其超说明书用药，这是FDA预防不良事件的重要举措。总之，美国现在正处于过渡阶段，医、药行业协会一直致力于促进超药品说明书用药的合法化。监管机构对合理的超说明书用药给予肯定，但是并不鼓励超说明书用药。

4 北京天坛医院对超说明书用药规定

北京天坛医院药事管理和药物治疗学委员会制定了“北京天坛医院关于超药品说明书使用药品的管理规定”，将其中有关指导超药品说明书使用的原则介绍如下：

(1)用药目的仅仅是为了患者利益，而不是试验、研究，或其他关乎医师自身利益的使用。而且必须保证利益大于可能出现的危险；

(2)超说明书用药的药品处方行为必须以公开发表的证据为基础，并首要考虑患者的安全问题，即超药品说明书使用应该有必要的科学依据、会诊意见、充分的临床实践和相关文献、研究报道；

(3)当某种疾病治疗需要使用超药品说明书的药品时，临床科室应提出申请，并附上相关资料(如治疗指南、专家共识、循证医学证据等)，经医院药事管理和药物治疗学委员会审核，建立指导其应用的方案，并依靠科学证据来指导其决策；

(4)超药品说明书使用的安全性和有效性的最终责任者是开处方者，开处方者应在考虑药品的超说明书使用前，熟悉法律法规、保留相关证据，必要时，与经验丰富的药师商讨；

(5)对超说明书外使用证据的适当评价应尽可能全面并且平衡。用选择性的研究来支持某种观点是被强烈反对的，并且在一个负面结果的事件中，该

研究可能经不起同行专家严格彻底的审查。

(6) 必须保证患者享有的知情权。在使用超药品说明书用法时，医师应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险。如果说明书之外的用法目前正在广泛使用，知情同意书显得没有必要；而如果说明书之外的用法尚未被广泛接受，医师应告知患者可能出现的各种不可预测的危险，此时应该让患者签署知情同意书。

——摘自《药品评价》 2012年第9卷第02期