胰岛素过敏的诊断与处理对策

胰岛素过敏现象当前已非常罕见，如一旦发生，处理往往较为棘手。因胰岛素在一部分糖尿病患者的治疗中常具有不可替代的作用，而糖尿病患病率正在不断增加，因此讨论胰岛素过敏的诊治非常必要。

1922年Banting和Best提取的胰岛素刚刚用于临床之时，胰岛素过敏就一直作为胰岛素的不良反应之一屡屡被报道。然而，与胰岛素立竿见影的疗效相比较，胰岛素过敏实在不是一个重要的事件。当时，胰岛素过敏实际上是较为普遍的一种现象。主要原因，一方面是胰岛素的种属问题，无论是狗胰岛素、牛胰岛素还是猪胰岛素，与人胰岛素都有蛋白种属方面的差异；另一方面是纯度问题，当时的提纯技术与现在确实不可同日而语。因为这两个问题导致胰岛素过敏现象非常多见。1936年鱼精蛋白成为长效胰岛素制剂的成分，过敏原的名单上又增加了鱼精蛋白。这一情况到20世纪70年代有了改观。单峰纯胰岛素的问世，是蛋白提纯技术发展的一个标志，从此杂质导致胰岛素过敏的情况大为减少。1982年基因重组人胰岛素问世，使胰岛素的种属问题彻底解决，因此蛋白种属差异造成的过敏从理论上消失了。胰岛素过敏发生率大为降低，许多人认为这一问题已经得到彻底解决。

然而很快人们就发现仍然有极少量患者出现胰岛素过敏，而且非常顽固，难以处理。分析原因认为，由于商品制剂中的人胰岛素虽然与人在生理状况下分泌胰岛素的一级结构一致，但高度浓缩的制剂使人胰岛素的三级结构与生理状况时有不同。如果这一改变恰好导致抗原决定簇产生，则胰岛素过敏就有可能发生。此后，对于胰岛素过敏的处理几乎均依赖于传统脱敏疗法，直到胰岛素类似物的出现和便携式胰岛素泵的广泛应用才有所改进。近年来，变态反应学界新兴的抗IgE疗法及糖尿病治疗学领域采用胰腺移植处理胰岛素过敏均有文献报道，但综合疗效、安全性及卫生经济学的因素，只能作为二线、三线方案考虑。

胰岛素过敏的临床特点

胰岛素过敏，严格地说可称为胰岛素制剂过敏，是蛋白质类药物过敏中一类特殊的变态反应性疾病。绝大多数的胰岛素过敏属于Ⅰ型变态反应，极少数病例可出现Ⅲ型变态反应的临床表现，也有Ⅳ型变态反应的报道。但导致Ⅳ型变态反应病例的过敏原几乎均为胰岛素制剂中的添加剂成分。笔者主要讨论胰岛素制剂引起的Ⅰ型变态反应。

胰岛素制剂引起的Ⅰ型变态反应有一个致敏阶段，通常在3个月到6个月之间；但也有一部分患者在使用胰岛素以后迅速发生过敏的临床表现。这些临床表现与其他蛋白质类针剂药品过敏相类似，可分为局部表现和全身表现。一般在注射胰岛素数分钟后出现，多数患者仅出现局部表现，极少数患者可合并有全身表现。局部表现主要以出现注射点为中心的风团，有时会出现伪足，局部瘙痒明显。全身表现包括荨麻疹、哮喘、过敏性休克等。虽然全身表现极少出现，但一旦出现即会危及生命，需要高度重视。

胰岛素过敏的诊断及鉴别

胰岛素过敏的诊断

依据变态反应学的诊断原则，对药物过敏的诊断需要从详细的病史、体内试验.体外试验、撤除可疑药物后反应4个方面考察。胰岛素过敏的诊断包括：患者是否为过敏体质，注射胰岛素后出现哪些临床表现；皮肤试验；特异性IgE测定；停止注射胰岛素后患者临床表现是否消退。

（1）病史：许多胰岛素过敏患者从病史即可发现为过敏体质，既往对多种物质过敏；而注射胰岛素制剂后的临床表现需要详细采集与分析，了解症状与体征的出现、发展变化趋势与注射胰岛素的时间关系等。

（2）皮肤试验：常用皮肤试验分为皮内试验与点刺试验两种。虽然在变态反应科多用点刺试验，但因需专门点刺针与点刺技术的培训，故在普通病房多用皮内试验。目前在胰岛素制剂种类较多的情况下，皮肤试验不仅对诊断有帮助，而且对选取何种胰岛素制剂进行脱敏治疗也大有裨益。另外，国外文献报道多种胰岛素制剂的添加剂成分可用做皮肤试验以帮助诊断，但目前我国无相应成熟样品可供临床使用。

（3）特异性IgE测定：在有条件的情况下，可测定血清中各种胰岛素特异性IgE水平以及鱼精蛋白特异性IgE水平以帮助诊断。如对胰岛素制剂中添加剂过敏，则上述特异性IgE-般均为阴性。血清总IgE较高对诊断的帮助不大。

（4）停药后反应：观察停止注射胰岛素后患者的临床症状和体征是否消退非常重要。当然，如果有注射后出现症状、停用后症状消失而再次使用胰岛素又出现相同症状和体征的病史将对诊断的意义更大，但患者有全身表现尤其有过敏性休克可能性时，再次注射胰岛素需要非常慎重。

除外胰岛素过敏

另一个常见的问题就是如何在临床工作中除外胰岛素过敏的诊断。在我国小部分糖尿病患者对胰岛素治疗有强烈抵触情绪，而在被迫接受胰岛素治疗后因心理上不能接受而产生部分躯体症状，常自述为“过敏”。另外，部分患者在接受胰岛素治疗时也可能恰巧确有其他物质（如花粉）过敏。这些情况通常具有以下特征：

（1）症状明显重于体征，或根本无相应体征。

（2）注射点处无局部反应，但却有全身症状。

（3）症状出现与胰岛素注射时间关系不明确。

对该类患者的处理一般经检测相关胰岛素特异性IgE水平并结合临床表现即可判断，多数情况予以充分解释即可。但一部分患者仍坚信自己是胰岛素过敏，在这种情况下若必要可进行如下试验：

·配置数种不同浓度的胰岛素溶液（以原液加人生理盐水稀释），另外备生理盐水，并编号。

·在注射者与患者双盲情况下，对患者进行配置液皮下注射并观察记录患者的不适表现。

·试验结束后可由编号者“揭盲”，并分析患者临床表现与注射胰岛素浓度的关系。

值得注意的是，如患者主诉临床表现极重，则不宜进行该试验进行鉴别。另外，由于多数该类患者的主诉通常类似于Ⅰ型变态反应，即注射胰岛素后不久就出现症状，故一般1d内即完成试验以除外胰岛素过敏的诊断；但如果患者的症状类似于迟发型变态反应，则仍需谨慎观察处理。

如患者主诉为呼吸困难等可累及生命的症状或确实曾发生过敏性休克等表现时，则需配置极低浓度的胰岛素溶液首先进行斑贴试验，在确实未发生任何反应情况下将胰岛素溶液的浓度逐渐增加，直至应用胰岛素原液进行斑贴试验。如仍无相应临床表现后方可开始尝试上述步骤。

胰岛素过敏的处理对策

在确诊胰岛素过敏后，如果患者状况允许使用口服降糖药治疗，则按照避免接触过敏原的原则改用口服降糖药为首选。但多数情况下，患者采用胰岛素治疗是不可避免的，故对于不能耐受胰岛素过敏症状的患者，须考虑以下处理。

一线治疗

一线治疗仍为脱敏治疗。脱敏治疗的适应证是针对必须使用胰岛素而又不能耐受胰岛素过敏症状的患者。

传统脱敏治疗一般用稀释至胰岛素原液的10-4～10-6作为起始剂量，然后以每15～30分钟逐渐增加浓度的方式进行皮下注射。为临床操作方便，一般采用2、5、10倍依次递增的方式进行，每一数量级试验3个浓度。如患者出现反应，则退回至上一级或二级的剂量，并增加注射间隔时间；然后再将剂量增加的幅度减小，以利于成功脱敏。

二线治疗

目前糖尿病治疗新药又有数种上市，其中胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物，降糖作用颇强。如患者仅因血糖控制不佳而需用胰岛素治疗，则可试用该类药物艾塞那肽或利拉鲁肽联合口服降糖药治疗（亦可试用二肽基肽酶Ⅳ抑制剂）。但此类药物相对治疗费用较高。

抗IgE抗体治疗，该疗法理论上对所有Ⅰ型变态反应均有疗效，胰岛素过敏亦不例外。国际上已有报道，但该疗法须用利妥昔单抗和奥马珠单抗序贯治疗，治疗费用极其昂贵，短期内难以广泛应用。

三线治疗

在所有治疗方法均不能解决问题而患者又极易产生糖尿病急性并发症的情况时，胰岛细胞移植或胰腺移植可能是不得已而为之的最后途径。一般仅考虑1型糖尿病合并胰岛素过敏的患者，并且仅在脱敏治疗完全无效，而酮症酸中毒又反复发生的情况下采用。

脱敏治疗的进展

多种胰岛素类似物的问世，使脱敏治疗用胰岛素制剂的选择大为增加。由于胰岛素过敏的主要原因是其三级结构在高度浓缩的制剂中构象改变，而胰岛素类似物恰恰因氨基酸种类或顺序的差异对胰岛素构象有一定改变而可能对胰岛素的脱敏治疗有所裨益。特殊情况是在改用胰岛素类似物后不发生过敏表现，这种情况则不需要脱敏治疗；但实际上即使该制剂皮试阴性，临床上通常也不会冒然直接使用治疗剂量，一般要参照脱敏治疗的方案从极小剂量起始，在密切观察情况下可以较为迅速地增加剂量直至临床治疗用量（这一情况从概念上讲并不属于脱敏治疗）。

超短效胰岛素类似物

超短效胰岛素类似物的出现是因为人胰岛素在高度浓缩制剂中形成六聚体，其注射至皮下后需经过一段时间方能完全吸收入血发挥降糖功效。因此，临床上使用短效人胰岛素制剂必须在进餐前15～30min注射，这造成极大不便。为解决该问题，人们研制了超短效人胰岛素类似物，如赖脯胰岛素改变了人胰岛素B链第28位脯氨酸和第29位赖氨酸的顺序；门冬胰岛素则将B链第28位改为门冬氨酸，使六聚体不易形成，这样使胰岛素制剂在皮下吸收的时间变短。由于胰岛素类似物构象的改变可能使高度浓缩胰岛素的免疫原性下降，增加了脱敏治疗成功的可能性。自1996年赖脯胰岛素问世以来，已有大量采用速效胰岛素类似物成功治疗胰岛素过敏的病例报道，本院自2004年起已有多例治疗成功的病例。

超长效胰岛素类似物

胰岛素替代治疗的理想模式是接近于生理状态基础——餐时模式，超短效胰岛素类似物可较为理想的模拟餐时胰岛素的情况。对于模拟基础胰岛素（即在无能量摄人情况下人体生理所需胰岛素）的要求，超长效胰岛素类似物也通过对胰岛素一级结构的修饰得以成功解决。目前已经进入临床应用的有甘精胰岛素和地特胰岛素，在临床试验中的有德谷胰岛素。由于这类制剂是通过改变胰岛素的三级结构来实现其作用，因此其免疫原性很可能发生了改变，自然可用于脱敏治疗。2000年起已有用甘精胰岛素成功治疗胰岛素过敏患者的报道。

当前在已有多种胰岛素制剂可供选择的情况下，脱敏治疗的原则是：在多种胰岛素及胰岛素类似物制剂进行皮肤试验的基础上，选取局部反应最轻的一种制剂进行脱敏治疗。

脱敏治疗的另一进展是胰岛素泵的不断改进，持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）技术已成为一种较方便的脱敏治疗方法。胰岛素泵的发明主要是基于胰岛素注射模式难以达到接近生理模式，而用皮下泵泵入的形式来模拟人胰岛素分泌。这样通过调节泵速以达到尽量模拟人胰岛素分泌模式的目的，这对于血糖波动较大的1型糖尿病患者的治疗至关重要。

经过多年的技术改进，胰岛素泵已经发展成为便携式多功能小型仪器，其精细调节胰岛素泵速的功能使其恰好成为脱敏治疗的一种改良形式。胰岛素泵以调整泵速的形式达到准确微量释放胰岛素的效果，因此逐渐增加泵速即相当于逐步增加注射胰岛素的剂量，达到与传统的多次皮下注射脱敏同样的效果并且更为精确。早在1988年即有成功将CSII技术用于脱敏治疗的报道，协和医院也有多例成功经验。

根据协和医院经验，常规采用的序贯程序为：

·以0.01IUh胰岛素（用生理盐水将胰岛素稀释为原液的1%）作为起始基础率泵人，每隔th将泵速增加0.01U。即第1天胰岛素泵速白0.01IUh增至0.24IUh。

·第2天用稀释10倍的胰岛素溶液，泵人胰岛素速率由0.25IUh增至1IUh以上。

·第3天泵入胰岛素制剂原液，基础率可设定为白天1IUh，夜间0.5IUh；在密切观察的情况下用胰岛素泵的临时基础率功能（即预先设定在某段时间内以一固定泵速泵入胰岛素的功能）继续逐渐增加剂量，观察患者的反应。

·第4天后启用胰岛素泵的餐前大剂量泵人功能，观察患者反应。

·在患者病情稳定情况下，可考虑尝试改为胰岛素皮下注射模式。

上述治疗过程中应注意避免低血糖发生。

总之，用CSII技术进行脱敏治疗简便易行，对患者来说痛苦亦较小。国外在脱敏成功后一般均继续采用胰岛素泵治疗，但我国因经济因素，多数患者要求采用多次胰岛素皮下注射的模式进行治疗。

综上所述，胰岛素过敏的诊断和治疗是临床上非常棘手的问题。但通过详细的临床观察、针对性的皮肤试验以及特异性IgE检测，一般能够对胰岛素过敏的患者做出正确诊断。根据患者皮肤试验的不同结果，选取相应的胰岛素制剂进行脱敏治疗，必要时使用CSII技术。对脱敏治疗不能成功的患者需要考虑二线治疗方案。

— 摘自《中华临床免疫和变态反应杂志》2012年第3期