抗菌药物不良反应、相互作用与用药安全

抗菌药物临床应用非常广泛，涉及临床各个科室，在抗感染治疗中起到了重要的作用，特别是在减少重症感染致死率方面。但抗菌药物的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）对患者造成的危害及抗菌药物的附加损害给人类健康维护带来的挑战，已不可忽视，成为当代医疗必须正视的问题。研究表明，美国住院患者中有5% ~10%因ADR住院，在住院治疗期间又有10% ~ 20%的患者出现ADR。英国有4%的住院患者因ADR入院，住院患者中有6.5%遭受ADR。1994年美国住院患者中死于ADR的人数仅次于脑卒中、心肌梗死、癌症，居社会人口死因的第4至6位，而致死性ADR的发生，常常与药品相互作用有关。我国住院患者中每年有近20万人死于ADR。另外，治疗用抗菌药物对细菌生态学的不良影响，即附加损害，不仅造成个体用药患者出现菌群紊乱、导致二重感染（细菌、真菌），更重要的是诱导了细菌耐药性的产生，使得多重耐药（multiple drug resistance，MDR)菌、泛耐药菌不断出现，给人类抗感染治疗带来了严重的威胁。虽然药物都有ADR，细菌耐药是一种自然的抗生现象，但抗菌药物的过度使用，增加了ADR的发生率，诱导与加速了细菌耐药性的产生。在中国抗菌药物的合理应用是最近几年来医疗质量检查的重点。特别是自2011年以来，规范抗菌药物的临床应用，已成为卫生部预计为期3年的专项治理项目。

1抗菌药物的常见ADR

ADR是指合格药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的与用药目的无关的有害反应。而抗菌药物常见的ADR包括：毒性反应、变态反应及附加损害。

1.1毒性反应

抗菌药物的毒性反应是指抗菌药物引起的机体生理、生化等功能异常或组织、器官等病理改变，其严重程度随剂量增大和疗程延长而增加，其机制可由药物自身的作用引起，也可因人体蛋白质合成或酶系功能受阻、宿主原有的遗传缺陷或病理状态而诱发。毒性反应是抗菌药物ADR中最常见的一种，主要表现在肝、肾、心、神经系统、血液、胃肠道、给药局部等方面。

肝脏损害：抗菌药物的肝损害主要由肝代谢的抗菌药物引起，常见的损害有2类：一是肝细胞损害，可由大环内酯类、四环素类和氯霉素类、大剂量β-内酰胺类等引起；二是胆汁淤滞，主要由氯霉素类、林可霉素类及磺胺类等引起。另外，抗结核药物及抗真菌药物（唑类、两性霉素B）也具有明显的肝毒性。

肾脏损害：主要由以原形或代谢物经肾脏排泄的抗菌药物引起。常见于多黏菌素、糖肽类、两性霉素B、第一代头孢菌素、氨基糖苷类及喹诺酮类等抗菌药物。另外，磺胺类药物易形成结晶尿而致肾损害，伊曲康唑与伏立康唑注射液由于β-环糊精的加入而具有肾毒性。

心脏毒性：很多抗菌药物具有心脏毒性，如喹诺酮类、大环内酯类、伊曲康唑、两性霉素B等。喹诺酮类可使QT间期延长，尤其易发生于有QT间期延长史、电解质紊乱、心动过缓、急性心肌梗死及正在使用Ⅰa或Ⅲ类抗心律失常药物或其他可延长QT间期的药物等患者；两性霉素B对心肌有损害作用；林可霉素偶可致心律失常。

神经系统损害：主要表现在中枢神经系统、听力、视力、周围神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等。常见的神经系统损害为氨基糖苷类药物导致的耳毒性；克林霉素、氨基糖苷类的神经肌肉传导阻滞作用；喹诺酮类、大剂量的青霉素类、碳青霉烯类及硝基咪唑类的中枢兴奋作用，易诱导癫痫的发作。

血液系统损害：各类抗菌药物在长期、大量应用时都可能影响血细胞的生长，导致血细胞减少。氯霉素类最容易影响粒细胞的生成，甚至全血降低而致药物性再生障碍性贫血；大剂量应用青霉素时偶可引起凝血机制障碍；头孢菌素，特别是以头孢哌酮为代表的第三代头孢菌素可引起出血倾向；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者使用吉米沙星时发生溶血的危险增加。

消化道反应：几乎所有抗菌药物都可能引起消化道ADR，常表现为恶心、呕吐、腹胀、便秘等。特别是四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、第三代头孢菌素、克林霉素及抗真菌药。

双硫仑样反应：又称戒酒硫样反应。因双硫仑可抑制体内醛糖氧化还原酶，抑制乙醇的代谢而使机体产生不适，出现一系列醉酒症状，如面部潮红、头痛、腹痛、恶心、呕吐、心动过速和低血压等，重者可导致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭及死亡。易致双硫仑样反应的抗菌药物包括：头孢菌素类（特别是头孢哌酮等第三代头孢菌素与头霉素类）；硝基咪唑类，如甲硝唑、替硝唑，奥硝唑、塞克硝唑亦有案例报道；其他，如呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素等。

1.2变态反应

抗菌药物变态反应是由抗原与相应抗体相互作用而引起，是除毒性反应外最常见的ADR。几乎每一种抗菌药物均可引起变态反应，此类反应难以预测，对不同个体来说与剂量无关，减少剂量后症状不会消失，必须停药。药物变态反应可累及全身各器官与组织，其表现多见为：皮疹、过敏性休克、支气管哮喘、喉头水肿、血清病样反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再生障碍性贫血及接触性皮炎等。

按发病机制常见变态反应可分为：Ⅰ型变态反应（速发型），青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等易发生此类反应；Ⅱ型变态反应（细胞毒型），临床表现有溶血性贫血、白细胞减少和血小板减少等。氯霉素、青霉素类与某些头孢菌素类可引起此类反应；Ⅲ型变态反应（免疫复合物型），即抗原抗体复合物，易沉积在毛细血管壁上，并激活补体系统，生成血管活性物质，导致局部充血与水肿，血清病样反应属于该型；Ⅳ型变态反应（迟发型、细胞介导型），常见于经常接触抗菌药物如青霉素、链霉素等患者发生的接触性皮炎。

1.3附加损害

由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应称为附加损害，包括：筛选出耐药菌株；筛选出MDR菌株；筛选出致病性增加的菌株；促进定植以及增加感染菌株致病能力。附加损害除了对细菌耐药性的影响以外，还包括对患者个体的影响，即二重感染（菌群交替症，易发生于口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等）与伪膜性肠炎（艰难梭菌外毒素所致）。

2 ADR的影响因素

2.1药品因素

是决定ADR的第一因素。如青霉素类易发生过敏反应，喹诺酮类易发生中枢神经系统反应，氨基糖苷类易发生肾毒性，这些均与其结构有关。除了决定药物性能与药理作用的化学结构以外，不同厂家由于生产工艺不同，导致主药以外的添加剂（赋形剂、稳定剂、增溶剂、着色剂等）及药物在生产过程中产生的药物中间体和分解产物不同，从而影响其ADR的发生。

2.2机体因素

不同种族体内各种酶的构成和比例不同，表现出对药理作用、药效、耐受剂量、ADR的发生不同。即使同一民族也会存在个体差异。另外，患者的性别、年龄，病人生理、病理状态，个体特异性、敏感性，食物及营养状态，也是影响ADR发生的重要因素。

2.3药物相互作用

药物的体内、外相互作用均是ADR发生的重要机制。有些药物配伍在一起时，易发生分解、中和、沉淀或生成毒物等，导致药物疗效的降低或ADR的增加。这种配伍变化可发生在药品与输液溶媒之间，亦可发生于输液中不同药品之间，如β-内酰胺类与氨基糖苷类配在一起，前者易使后者灭活；头孢曲松、喹诺酮类、四环素类等多种抗菌药物与含钙制剂合用易生沉淀；阿奇霉素、喹诺酮类等与复方丹参注射液合用，会产生混浊、沉淀。存在理化配伍禁忌的药物，不仅不可以同瓶滴注，即使采用分瓶连续滴注，中间也应冲洗输液管道，以防相互作用的发生。此外，有些药物与输液配伍后，虽然无肉眼可见的混浊、沉淀出现，但用微孔滤膜显微镜及电子显微镜观察，仍可见有大量的微粒或微晶存在。

发生于药物的吸收、分布、代谢、排泄各个环节的体内药代学相互作用，均可影响药品疗效与ADR的发生。如因用药改变了胃肠道pH，可影响药物的解离度和吸收率，最终影响血药浓度。阳离子（Al3+、Mg2+、Fe2+/3+、Ca2+、Bi+、Co2+、Hg2+）可与某些药物如四环素、喹诺酮类生成难溶解的络合物，降低其体内吸收；甲氧氯普胺、西沙必利、泻药，可增加胃肠运动，减少抗菌药物的肠道吸收。分布过程的药物相互作用主要表现在与血浆蛋白结合的竞争。当药物合用时，与蛋白结合部位亲和力高的药物可将与蛋白结合力较低的药物置换出来，使其游离浓度增高，导致ADR的发生。如保泰松、阿司匹林、苯妥英钠可使双香豆素类抗凝药从蛋白结合部位置换出来，而引起出血，亦可将与蛋白结合的磺酰脲类降血糖药置换出来引起低血糖等。

影响药物代谢与排泄的相互作用，是增加ADR的主要因素。如氨基糖苷类与糖肽类合用可增加肾毒性的发生。大环内酯类、喹诺酮类、硝基咪唑类抗菌药可抑制药物代谢酶，影响其他于肝中代谢药物的疗效与ADR，如经CYP3A4代谢的药物（西沙必利、卡马西平、氯氮平、麦角生物碱、匹莫齐特、地高辛、他汀类降脂药、他克莫司、环孢素、茶碱和华法林等）均可受到大环内酯类药物的影响，联合应用时，应加强药物治疗监测；西咪替丁口服后可使华法林代谢减慢，疗效增强甚至出现出血倾向。有些药物相互作用可引起致命、或致残性ADR的发生，如伊曲康唑与特非那定，克拉霉素与麦角胺，卡马西平与红霉素，红霉素与西咪替丁等。美国1977-1997年共发生危及生命的ADR 846例，其中因药物相互作用而引起的有93例，占同期危及生命的ADR总数的11%。致残ADR 227例，其中5例为药物相互作用所致。

药效学相互作用亦可使ADR增加，如氨基糖苷类与林可霉素类均有神经肌肉接头阻滞副作用，联用时可产生严重ADR，应避免联用。

由此可见，医务人员必须熟悉每一种药物的理化性状、药理作用及患者的具体情况，当同时配伍使用多种药物时，要认真审核其合理性，避免发生药物配伍禁忌与体内相互作用，保证患者的用药安全。

2.4给药因素

给药不当也可引起药物ADR发生增加。输液的稳定性与安全性受多种因素的影响，如5%葡萄糖的pH在3.2 ~ 5.5之间，氨苄西林加入其中会沉淀、变色；又如红霉素在中性溶液中较稳定，直接加入5%葡萄糖溶液可损失效价15% ~ 20%，可在500 mL液体中加入5%碳酸氢钠注射液0.5 mL使pH升高到6.0左右，再加入红霉素，则有助于稳定；氟罗沙星、培氟沙星、两性霉素B加入盐水中易产生沉淀；某些抗生素如氨基糖苷类、林可霉素等只能静脉缓慢滴注，不能静脉推注，因为这些药物有阻断神经肌肉接头的副作用，易造成呼吸抑制；有些药物给药速度过快可引起严重的ADR，甚至可导致死亡，如两性霉素B静脉滴注速度过快易引起患者心室颤动或心脏停搏；有些抗菌药物需要避光静滴，如氟罗沙星、培氟沙星、加替沙星、两性霉素B等。另有研究表明，相对其他给药方式，静脉给药更易发生ADR。因此，减少门诊患者静脉给药是提高合理用药水平，减少ADR发生的一个重要方面。

ADR虽然不属于不合理用药的范畴与结果，但各种不合理用药因素如不合理的载体选用、多药配伍、给药方式（浓度过高、给药速度过快、避光）、给药剂量、联合用药、适应证或用药指征控制不严等，均能影响ADR的发生。

2.5饮酒、吸烟与食物的影响

饮酒会导致多种药品ADR增加，如头孢菌素类、硝基咪唑类抗菌药物应用期间或停药后1周内饮酒，易发生双硫仑样反应。吸烟能使外周血管收缩，导致血压暂时升高、心率加快，从而影响药物的吸收；烟草能增加肝药酶的活性，加速一些药物的代谢与灭活；烟草中的尼古丁能刺激人体释放抗利尿激素，使药物及其代谢产物排泄受阻，导致蓄积中毒。另外，食物也会对ADR的发生产生影响。首先食物会影响药物的吸收，因此应在要求时间内给药，如伏立康唑应在餐前或餐后1 h给药。其次，茶中含有大量鞣酸，能与多种药物如硫酸亚铁、维生素B12中的金属离子结合，影响其治疗效果而产生ADR。

总之，抗菌药物的ADR与其他药品ADR一样，是药品使用的一种正常存在的现象，它不属于不合理用药的范畴，但不合理用药能够增加其发生，因如前所述，ADR发生除了与药品本身的结构与性能、药品制剂工艺、患者因素有关外，还与给药方法、相互作用等因素有关。药品使用频率的增加与伍用品种的增多，均会增加ADR的发生。因此，必须加强ADR相关知识的学习，不断提高抗菌药物合理用药水平，减少其ADR的发生，提高患者用药安全。

—摘自《中国执业药师》2012年第6期