警惕心血管药物之间不利的相互作用

据报道，在美国心血管药物不良反应发生率为 20%，占住院患者死亡第4大原因，而不良反应的重要因素之一为药物的相互作用。因此，医生必须对心血管药物之间的不利相互作用有足够的了解。

1 药物相互作用的发生机制

1.1 药代动力学相互作用

1.1.1 吸收 绝大多数心血管药物在小肠吸收，胃肠道动力学及 pH 值均影响药物的吸收及生物利用度，食物、某些药物也可能影响其他药物吸收。

1.1.2 肝脏代谢 药物主要在肝脏进行氧化、分解代谢，依赖于肝脏细胞色素 P450(CYP) 同功酶。已知的CYP 同功酶有30 余种，其中最重要的为 CYP3A4( 约半数心血管药物通过 3A4 代谢) 。一些药物可加强酶的活性(酶促作用) 称为肝酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等，另一些药物可抑制酶的活性( 酶抑作用) 称为肝酶抑制剂，如西咪替丁、酮康唑、红霉素、胺碘酮、维拉帕米、地尔硫卓等。肝酶诱导剂常可促进心血管药物代谢，降低其血浓度及药理作用，肝酶抑制剂则可抑制心血管药物代谢，升高其血浓度和药理作用，后者常是造成心血管药物不良反应的重要机制之一。除肝酶活动外，肝血流量也常可影响药物在肝脏的代谢。例如，β－阻滞剂可减少肝脏血流量，可影响利多卡因在肝脏代谢，两药合用，可增高血利多卡因水平及毒性。

1.1.3 肾脏清除 多数心血管药物由肾脏清除，通过肾小球过滤，肾小球主动排泌和肾小管重吸收。肾脏血流量减少也可影响药物由肾脏清除。P－糖蛋白主要位于肾脏，为一些药物(如地高辛) 跨膜运转者，当其受到抑制时，可影响一些药物跨膜运转，从而升高其血浓度。

1.2 药效动力学相互作用 两种药理作用相似的药物合用可增强其不良反应，例如两种延长QT间期的药物合用，可能诱发尖端扭转型室速( TdP) ，两种调脂药物合用可能诱发肌病。

2 临床常见的药物不利的相互作用

2. 1 由于药代动力学引起的相互作用

2. 1. 1 胺碘酮 胺碘酮可抑制多种CYP同功酶的作用，还可能抑制P－糖蛋白的作用，故可与多种药物通过药代动力学途径发生相互作用。①胺碘酮与环孢素合用，可升高其血浓度，增加其对肝肾的毒性；②胺碘酮与华法林合用可延长凝血酶原时间40%，故华法林剂量应减少25%～50%；③胺碘酮与地高辛合用，由于其抑制P－糖蛋白的作用，可使血地高辛浓度增加 100%；④胺碘酮与喹诺酮类司巴沙星合用，可能引起QT间期延长与诱发 TdP。

2. 1. 2 华法林 华法林依赖多种CYP同功酶进行代谢，故可与多种药物或食物发生相互作用，据报道华法林可与120种药物、食物发生相互作用。华法林治疗窗很窄，故华法林治疗过程中，应进行严密监测，注意增加的药物和食物品种的改变。(1) 减弱华法林抗凝作用：酒精、维生素、肝酶诱导剂可减弱华法林抗凝作用。含有维生素的蔬菜如深绿色蔬菜、豆类、番茄等和某些植物油(如人造黄油、色拉油等)也可减弱华法林抗凝作用。消胆胺可降低华法林肠道吸收，减弱其抗凝作用。(2) 增强华法林抗凝作用：肝酶抑制剂西咪替丁、红霉素、酮康唑、胺碘酮、奎尼丁可增强华法林的抗凝血作用，引起出血，其中以胺碘酮最为危险，因其半衰期较长，停止服用后，相互作用仍继续发生。调脂药贝特类与华法林合用可能引起出血，应小心合用。抗微生物药甲硝唑、阿奇霉素、二、三代头孢菌素等也可能加强华法林的抗凝作用，合用时应注意监测。硫氧唑酮可置换与华法林结合的蛋白质，使华法林血浓度增高，值得注意。

2. 1. 3 奎尼丁 当前认为奎尼丁对短QT综合征、特发性室颤均有独到的疗效，对Brugada综合征短期疗效已经肯定，远期疗效有待于证实。①奎尼丁可抑制P－糖蛋白的作用，使血地高辛浓度增加 100% ；②奎尼丁可抑制华法林在肝脏代谢，延长凝血酶原时间；③奎尼丁可抑制毒蕈碱受体，增加氨基糖苷类抗生素的肌肉抑制作用，加重重症肌无力，诱发危象；④奎尼丁与肝酶抑制剂西咪替丁、维拉帕米等合用，可升高血奎尼丁浓度，增加其毒性；⑤硝苯地平可增加肝脏血流量及奎尼丁清除率，降低其血浓度。

2. 1. 4 地高辛 目前使用地高辛采用小剂量维持疗法，但由于某些药物与其发生相互作用，仍可使血地高辛浓度增高，超过治疗要求的血浓度1ng/mL。(1) 胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米、普罗帕酮、消炎痛可使地高辛血浓度增加50%～100% 。ACE抑制剂特别是卡托普利可能降低地高辛清除率20%～30%，增高其血浓度。(2) 制酸药、消胆胺可影响地高辛在肠道吸收，降低其血浓度；普鲁本辛可抑制肠道运动增加地高辛吸收及生物利用度。过去认为四环素或红霉素可灭活肠道细菌，使地高辛生物利用度增加，当前认为四环素、红霉素的作用也可能为抑制P－糖蛋白。

2.1.5 腺苷与潘生丁、茶碱 (1) 潘生丁可抑制腺苷代谢，服用潘生丁者静注腺苷后出现的副作用(窦性停搏、房室传导阻滞等) 较严重且持续时间较长，故服用潘生丁者腺苷的剂量应减为常规剂量的1/4。(2) 茶碱可竞争性抑制腺苷与其受体相结合，因而降低其药理作用，服用茶碱者腺苷用量应增加。

2.1.6 茶碱类 肝酶抑制剂如西咪替丁、氟康唑、喹诺酮类( 特别是依诺沙星) 可引起茶碱血浓度过分增高，应小心合用。红霉素、美西律、噻氯匹啶也有可能引起类似作用，值得注意。

2. 2 药效动力学引起的相互作用

2. 2. 1 两种具有明显负性肌力和负性传导的药物合用

(1) β－阻滞剂、维拉帕米、丙吡胺、氟卡胺、索他洛尔等合用，在心功能处于代偿期者可能诱发心衰，在已有心衰患者可使心衰进一步加重。(2) β－阻滞剂、胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、腺苷、索他洛尔等合用可引起严重的心动过缓，必要时需安放人工心脏起搏器。

2. 2. 2 两种可能引起QT间期延长的抗心律失常药物，或引起QT间期延长的抗心律失常药物与排钾利尿剂合用可诱发严重的室性心律失常，特别是尖端扭转 型室速(TdP)。(1) 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、索他洛尔与其他可引起QT间期延长的药物、排钾利尿剂合用可能诱发TdP。(2) 胺碘酮虽可引起QT间期延长，但很少诱发室性心律失常(发生率＜0. 5% )，当与其他可引起QT间期延长的药物或排钾利尿剂合用常可诱发 TdP。

2. 2. 3 两种具有扩血管作用药物合用、或扩血管药物与利尿剂合用可能引起严重的低血压 (1) ACE抑制剂、血管紧张Ⅱ受体阻滞剂( ARBs)与利尿剂合用均可引起严重的低血压，特别在首次服药时可能引起血压极度降低导致晕厥发作，称为“首剂反应” 。 (2) α受体阻滞剂(如哌唑嗪、特拉唑嗪)与硝苯地平、维拉帕米、奎尼丁(也具有α受体阻滞作用) 合用常可引起严重低血压。(3) 硝酸脂类与PDE5抑制剂如西地那非合用，可引起致命的低血压，应禁止合用。

2. 2. 4 增加细胞内cAMP和Ca2+水平药物合用，可促发延迟后除极，诱发室速 /室颤 洋地黄中毒或过量的心衰患者不宜换用β受体激动剂( 多巴胺、多巴酚丁胺) 或 PDEⅢ抑制剂( 米力农等)，因其具有相同增加细胞内cAMP和Ca2+ 作用。具有增加细胞内cAMP和Ca2+ 药物必须合用时，必须注意监测，而且使用时间应有一定的间隔。曾有1例心源性哮喘患者于静注西地兰后立即静注氨茶碱，引起心脏骤停。

2. 2. 5 两种引起血钾增高的药物，或在肾功能减退患者服用升高血钾的药物，可能引起危及生命的高血钾。(1) 醛固酮抗拮剂与ACE 抑制剂、ARBs、含钾药物合用时，应每周1～2 次监测血钾水平变化，以防高血钾的发生。老年人、肾功减退者更应特别注意。(2) 肾功能已有减退，血钾水平增高患者服用醛固酮抗拮剂前必须监测血肌酐及血钾水平的变化。血肌酐＞225umol/L或血钾＞5. 5 mmol /L者禁用。盲目使用醛固酮抗拮剂可能引起致命的高血钾。肾功能轻度减退、血钾轻度升高者服用醛固酮抗拮剂每周应监测1～2次血钾变化。

2. 2. 6 两种或多种调脂类药合用，或他汀类与肝酶抑制剂合用，可能诱发肌病，甚至引起横纹肌溶解、肌红蛋白尿及急性肾功衰竭。(1) 他汀类与贝特类合用：美国“拜斯停”事件 31 例因服用较大剂量西立伐他汀致死的病例中有 12例同时服用贝特类调脂药。因此，他汀类与贝特类应小心合用，必须合用时最好使用普伐他汀，因其在肝脏代谢不依赖CYP同功酶。另外，他汀类与多烯不饱和脂肪酸等合用可能比较安全。(2) 他汀类与环孢素(免疫抑制剂) 、酮康唑、红霉素等合用可能引起肌病。应加强观察。

2. 2. 7 多种抗凝剂合用虽可增加出血的危险，但利大于弊，故临床常规使用，但应注意监测 ①溶栓酶与肝素合用已成常规治疗措施，但应加强监测和观察； ②GpⅡb /Ⅲa受体抗拮剂为强力的抗血小板药物，出血发生率约为1%，与其他抗凝剂合用，应加强监测；③华法林开始服用时最好同时加用肝素，这可能防止由于华法林抑制抗凝蛋白 C、S，引起皮下脂肪小静脉和毛细血管广泛性坏死。

2. 2. 8 非甾体类抗炎药( NSAIDs) 可抑制环氧化酶及前列环素形成，且可引起钠水潴留，与多种心血管药物合用可以发生不利的相互作用 ①NSAIDs几乎对抗所有降压药(硝苯地平除外) 的降血压作用，故NSAIDs应避免与降压药合用；②NSAIDs 对抗心衰药物 (利尿剂、ACE 抑制剂、ARBs、β－阻滞剂) 的治疗作用，故应避免合用。

2. 2. 9 抗抑郁药(三环类、单胺氧化酶抑制剂) 与心血管药物合用均可产生不良反应，应注意观察与监测：①三环类抗抑郁药可阻滞钠通道，故应避免与Ⅰ类抗心律失常药合用。三环类抗抑郁药可引起Brugada波，Brugada综合征患者应避免使用；②单胺氧化酶抑制剂可抑制神经末梢对去甲肾上腺的再摄取，当其与血管收缩剂、大剂量多巴胺合用可引起严重的高血压。

2. 3. 10 β－阻滞剂与可乐宁(氯压定)、肾上腺素的相互作用：(1)β－阻滞剂与可乐宁合用，如果单独停用可乐宁，可引起致命的高血压，这是因为β受体阻滞后，α受体可不受抗衡地发生兴奋，导致周围血管强烈收缩。(2) β－阻滞剂( 普萘洛尔)与肾上腺素合用，β受体阻滞后，肾上腺素可使α受体极度兴奋并促使迷走神经不受抗衡地发生兴奋，导致血压极度升高和心率过分减慢，β－阻滞剂与其他血管收缩剂合用也可发生类似的相互作用。

-------摘自《航空航天医药》2010年第21卷第9期