与调血脂药物相关的相互作用

他汀类药物主要不良反应是肌病和肝脏毒性。贝特类药物也有肌肉毒性，尤其是吉非贝齐，与他汀类药物合用时毒性大大增加。另外，吉非贝齐是Ⅱ相代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的抑制药，影响了部分他汀类药物的Ⅱ相结合反应，也对他汀类药物产生一定的影响。烟酸类似物临床不良相互作用相对较少；树脂类药物因为可以非选择性吸附肠道中的物质，主要是有机阴离子，如地高辛等，常常因此导致血药浓度降低和治疗失败。贝特类调血脂药物之间合用，可增加不良反应(如横纹肌溶解)发生的危险，临床也没有合用的必要和指征。

1 他汀类药物肌病的发生率

肌病的发生率具有明显的种类和剂量依赖性，与个体因素也有密切关系。肌病发生率1%～5%；有研究发现，实际临床发生率10%左右；门诊患者肌痛发生率为7%；肌炎发生率为0.1%～0.5%；肌溶解的发生率大约0.01%。1997 年11月至2000年3月，美国食品药物管理局（FDA）数据库收到他汀类药物相关性横纹肌溶解共601例，其中38例死亡。FDA在1990年1月至2002年3月收到的他汀类药物不良反应报告中，横纹肌溶解3339例，58%由他汀类药物相互作用引起，其中西立伐他汀为 57%，辛伐他汀为 18%，阿托伐他汀为12%。西立伐他汀引起的横纹肌溶解发生率比其他他汀类药物高 16~80 倍，因此西立伐他汀在2001 年8月撤市。

2 影响他汀类药物代谢的因素

他汀类药物在降低胆固醇和诱发肌肉毒性方面都具有剂量依赖性，各他汀类药物在代谢和发生肌肉毒性方面有所不同。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，需要经肝脏 CYP3A4 代谢，部分辛伐他汀酸经 CYP2C8代谢，然后在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）催化下与葡萄糖醛酸结合经粪便排出。因此，理论上讲，CYP3A4 抑制药或诱导剂都可能影响辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血药浓度，产生不良药物相互作用。CYP3A4强抑制药如伊曲康唑和利托那韦能显著升高辛伐他汀、洛伐他汀及其代谢物的血浆浓度（大于20 倍），增加了发生肌肉毒性的危险；中等强度和弱的 CYP3A4 抑制药如维拉帕米、地尔硫卓和葡萄柚汁能升高辛伐他汀和洛伐他汀的血药浓度，可以谨慎合用并监测相应指标。CYP3A4 诱导剂能显著降低辛伐他汀、辛伐他汀酸和洛伐他汀及其酸代谢物的血浆浓度。氟伐他汀具有水溶性（兼有脂溶性），代谢总量的2/3 通过 CYP2C9 代谢，对 CYP2C9 的半数抑制浓度（IC50）为 4mmol·L-1。虽然氟伐他汀经 CYP2C9 代谢，但是 CYP2C9 抑制药或诱导剂一般不会使其浓度变化超过 2 倍。普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀基本不被代谢，因此其血药浓度不受 CYP3A4 抑制药的影响，但 CYP同工酶的诱导剂可轻度影响普伐他汀的代谢。

苯氧酸类药物如吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特为非卤化的氯贝丁酸衍生物类药，通常吸收良好，血浆蛋白结合率为92%～96%，主要由肝脏 CYP3A4代谢，然后大多数转化为葡萄糖醛酸化代谢物和原形药物，主要经肾脏排泄。因此影响血浆蛋白结合的药物，或者抑制 CYP3A4 的药物，或者竞争肾脏排泄的药物，都可能升高贝特类药物的血药浓度，增加不良反应的发生率。

3 常见他汀药物联合用药的不良相互作用

3.1 辛伐他汀

3.1.1 辛伐他汀＋胺碘酮 文献报道：1 例 72 岁 HIV 阳性男性患者，合用辛伐他汀、胺碘酮和阿扎那韦后出现横纹肌溶解。推测胺碘酮和阿扎那韦都是 CYP3A4 抑制药，显著抑制了辛伐他汀的代谢从而导致出现肌肉毒性。一项随机开放交叉对照试验，受试者随机服用胺碘酮每天400 mg或安慰剂共 3d 后，合用辛伐他汀 40mg。结果发现，与安慰剂相比，合用胺碘酮使辛伐他汀的 AUC增加73%，C升高100%，t1/2延长48%。提示临床应该避免合用胺碘酮和辛伐他汀。

3.1.2 辛伐他汀＋地尔硫卓 文献报道，与安慰剂相比，合用地尔硫卓使辛伐他汀的 Cmax升高5倍，AUC增加3.6倍，辛伐他汀酸的Cmax升高3.7 倍，t1/2延长2.3倍。推测地尔硫卓通过抑制CYP3A4减慢辛伐他汀的代谢，药物之间存在明显的药动学相互作用。另有报道 1 例患者服用辛伐他汀 3 年，当合用地尔硫卓后出现横纹肌溶解症和肝炎。

3.1.3 辛伐他汀＋吉非贝齐 一项研究发现，与安慰剂对照相比，吉非贝齐使辛伐他汀的 AUC增加 35%，辛伐他汀酸的 AUC增加 185%，辛伐他汀的t1/2延长 74%，辛伐他汀酸的t1/2延长 51%，辛伐他汀酸的Cmax升高 112%。因此临床应该谨慎合用辛伐他汀和吉非贝齐，并及时调整他汀药物的剂量。

3.1.4 辛伐他汀＋氟康唑 文献报道1例患者在辛伐他汀和氟康唑合用后出现横纹肌溶解症，停药后症状缓解；1例前列腺癌患者合用辛伐他汀和氟康唑后出现横纹肌溶解，停用氟康唑，并给予大量水化和碱化尿液，症状迅速缓解。提示临床应该避免合用辛伐他汀和氟康唑。

3.1.5 辛伐他汀＋伊曲康唑 研究发现伊曲康唑竞争性抑制辛伐他汀代谢为 M-1和 M-2，抑制常数（Ki）为nmol·L-1数量级。体外定量预测时，与辛伐他汀单用相比，与伊曲康唑合用最高能使辛伐他汀AUC增加8.4～10.1倍，而临床最高为19倍。提示临床应该避免合用伊曲康唑和辛伐他汀。

3.1.6 辛伐他汀＋克拉霉素 文献报道，与单用相比，合用克拉霉素使辛伐他汀和辛伐他汀酸的 AUC 分别增加10倍和12倍； 1例78岁男性患者，每天服用辛伐他汀80mg多年，后合用克拉霉素1～2周后出现肌痛、肌无力和手脚运动障碍等症状，后诊断为横纹肌溶解症。此前文献有 4 例关于克拉霉素和辛伐他汀合用导致横纹肌溶解症的报道。综合上述报道，提示临床应该避免合用辛伐他汀和克拉霉素。

3.1.7 辛伐他汀＋伊马替尼 一项针对慢性粒细胞性白血病患者参与的临床观察研究，考察了伊马替尼与辛伐他汀合用在代谢方面的影响。发现与辛伐他汀单用相比，合用伊马替尼使辛伐他汀的Cmax升高 2 倍，AUC0- ∞增加3.5倍，t1/2由1.4h延长到2.7h。而辛伐他汀对伊马替尼的药动学没有影响。考虑到伊马替尼显著影响了辛伐他汀的药动学参数，临床应该避免合用，防止引起他汀肌病。

3.2 阿托伐他汀

3.2.1 阿托伐他汀＋氯吡格雷 试验研究表明，评价他汀类药物对氯吡格雷疗效的影响。经CYP3A4代谢他汀组与非CYP3A4代谢他汀组比较，氯吡格雷一级终点事件发生率没有显著性差异。脂溶性他汀类药物和水溶性他汀类药物对氯吡格雷抗血小板作用的影响无明显区别。此前关于阿托伐他汀与氯吡格雷的相互作用可能仅仅是体外或理论上的推测，无临床意义。

3.2.2 阿托伐他汀＋葡萄柚汁 文献提示葡萄柚汁和阿托伐他汀存在相互作用，但由于葡萄柚汁中的活性成分质量不可控，临床应该告知患者服用阿托伐他汀时避免合用葡萄柚汁。

3.2.3 阿托伐他汀＋吉非贝齐 一项对照试验发现吉非贝齐可轻度抑制阿托伐他汀的代谢，临床应该谨慎合用，并密切监测相关指标，及时调整阿托伐他汀的剂量。

3.2.4 阿托伐他汀＋克拉霉素 文献报道： 1例 64 岁非洲老年男性，合用阿托伐他汀和克拉霉素后出现横纹肌溶解症。提示应避免克拉霉素与阿托伐他汀合用。

3.2.5 阿托伐他汀＋阿奇霉素 研究证实，阿奇霉素和阿托伐他汀之间无药物相互作用。

3.3 普伐他汀

3.3.1 普伐他汀＋环孢素 研究发现环孢素对普伐他汀影响明显。在心脏移植患者中，普伐他汀不影响环孢素的谷浓度，但环孢素使普伐他汀的AUC0－∞比对照组增加23倍。临床应谨慎合用，并调整普伐他汀的剂量。

3.3.2 普伐他汀＋利福平 一项试验考察了利福平对普伐他汀药动学的影响。发现与安慰剂相比，合用利福平使普伐他汀的 AUC明显减少，提示临床应该谨慎合用，并及时调整普伐他汀的剂量。

3.4 氟伐他汀

3.4.1 氟伐他汀＋环孢素 试验研究：合用氟伐他汀不影响环孢素的 AUC0-12和Cmax，对Tmax和t1/2也没有显著影响。但是环孢素使氟伐他汀的AUC和Cmax显著增加。提示氟伐他汀能有效降低心脏移植患者的血脂，但是环孢素能升高氟伐他汀的血药浓度，临床应该谨慎合用，及时调整药物剂量。

3.4.2 氟伐他汀＋华法林 文献报道：1例67岁男性患者规律服用华法林，患者将其长期服用的阿托伐他汀换成氟伐他汀后，国际标准化比值 (INR) 明显增加，但没有发生出血。后来患者重新服用阿托伐他汀后，INR趋于正常，提示临床应该谨慎合用。

3.5 瑞舒伐他汀

3.5.1 瑞舒伐他汀＋氢氧化铝/氢氧化镁 试验发现与单用相比，同时合用氢氧化铝和氢氧化镁的复方制剂使瑞舒伐他汀的AUC减少，Cmax降低，而服用瑞舒伐他汀2h后再给予抗酸药，则对瑞舒伐他汀的影响较小。提示临床应该避免这类药物与瑞舒伐他汀同时合用，可以在服用他汀类药物后2h再服用氢氧化铝和氢氧化镁的复方制剂。

3.5.2 瑞舒伐他汀＋华法林 研究发现，瑞舒伐他汀对稳态后华法林的药效学没有影响。另有发现，瑞舒伐他汀能增强华法林的抗凝作用，提示临床应该谨慎合用并密切监测INR。

3.5.3 瑞舒伐他汀＋环孢素 一项研究考察了瑞舒伐他汀与环孢素之间的相互作用。发现环孢素可使瑞舒伐他汀AUC和Cmax明显增加，瑞舒伐他汀对环孢素的血药浓度没有影响。提示临床应该谨慎合用瑞舒伐他汀和环孢素，并及时调整瑞舒伐他汀的剂量。

3.6 吉非贝齐

3.6.1 吉非贝齐＋洛哌丁胺 一项研究考察CYP2C8抑制药吉非贝齐对洛哌丁胺代谢的影响。发现与安慰剂相比，合用吉非贝齐使洛哌丁胺Cmax升高，AUC增加，提示吉非贝齐能明显减慢洛哌丁胺的代谢，临床应该谨慎合用。

3.6.2 吉非贝齐＋考来替泊 研究发现与单独服用相比，2h前或2h后考来替泊对吉非贝齐的药动学无影响，而同时服用时，考来替泊使吉非贝齐的 AUC、Cmax显著降低。提示临床应该谨慎合用，避免同时服用影响吉非贝齐的生物利用度。

3.7 阿昔莫司

3.7.1 阿昔莫司＋地高辛 研究证实，与单用地高辛相比，合用阿昔莫司不影响地高辛的药动学，彼此之间无药物相互作用。

3.7.2 阿昔莫司＋考来烯胺 研究发现，标准剂量的考来烯胺（每天4g）和小剂量的阿昔莫司（每天150mg）之间也无临床意义的相互作用。

3.8 考来烯胺

当考来烯胺和地高辛合用后，地高辛的生物利用度会大大降低。长期应用这类药物，可以引起脂溶性维生素缺乏，也可以妨碍噻嗪类和香豆素类药物的吸收。

3.8.1 考来烯胺＋布洛芬 研究发现，与对照组相比，考来烯胺使布洛芬的AUC减少、Cmax降低、Tmax缩短。考虑到布洛芬发挥解热镇痛的作用与AUC密切相关，临床应该避免合用考来烯胺和布洛芬。

3.9 普罗布考

普罗布考能够延长QT间期，因此建议不与其他能够引起QT间期延长的药物如抗心律失常药物、三环抗抑郁药物、特非那定、阿司咪唑等非镇静催眠药合用。

研究证实，普罗布考能降低环孢素的谷浓度，临床应谨慎合用并根据环孢素血药浓度监测结果调整剂量。另有研究发现，普罗布考可使口服环孢素 AUC减少，但普罗布考不影响静脉环孢素的血药浓度、消除半衰期和分布容积。推测普罗布考与环孢素的相互作用可能与普罗布考干扰环孢素的吸收有关。

——摘自《临床药物治疗杂志》2013年7月第11卷第4期