西咪替丁与降压药的相互作用

西咪替丁为H2受体阻断药，属抑制胃酸分泌药，因其价格较低、疗效确切，在临床广泛应用。上消化道溃疡及慢性浅表性胃炎患者多为中老年人，该患者群同时合并高血压的比例很大，而西咪替丁又可抑制细胞色素P450(CYP)，因此探讨西咪替丁与降压药的相互作用有重要的临床价值。

1 发生相互作用的主要酶系

药物进入体内后，首先经过生物转化为极性、非极性产物或失去活性，转化后经肾或其他器官排泄。肝脏是生物转化的主要器官，其转化途径有2种：I相反应主要为氧化还原反应，涉及CYP；Ⅱ相反应为生物分子结合反应，涉及谷胱甘肽类、硫酸盐以及葡萄糖醛酸等。CYP为一类血红蛋白超基因家族构成酶，是药物代谢的主要酶系统，在人基因组中含有57种CYP基因，涉及药物代谢的CYP主要为CYPl、CYP2、CYP3，3个基因家族中有7种重要的亚型：CYPlA2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4。CYP3A

在CYP中占的比例最大，在肝内占到30％，而在肠内达70％以上。CYP3A是十分重要的药物代谢酶，临床中大约有60％以上的药物由CYP3A代谢，而CYP3A4是其中最重要的一种。CYP3A4在肝脏表达最丰富，在人前列腺、乳腺、消化道、结肠及小肠组织也同样有很高的表达。现已发现CYP3A4参与了大约38个类别共150多种药(约占全部药物50％)的代谢。可见CYP3A4是人体内最重要的药物代谢酶。经CYP2D6代谢的药物约占25％，CYP2C9约占10％，CYP2C19约占2％，CYPlA2占4％，CYP2E1仅占2％191。其中CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6等基因由于单核苷酸多态性(SNP)、基因删除或重复而表现出多态性，并且这种遗传多态性具有明显种族和地域差异，这影响了该药物的药动学、药效学和临床使用安全性。值得注意的是仅有少数药是被一种药酶代谢，更多的药物是被多种药酶代谢；研究发现西咪替丁为肝药酶CYP的抑制剂，其主要抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9等酶的活性，所以西咪替丁对其它药物的代谢有广泛的影响。

既然CYP为一类血红蛋白分子，就必然受基因调控，即存在着种族和个体差异，所以药物之间相互作用存在不同的种族和个体差异。

2 西咪替丁与各类降压药的相互作用

2.1 β受体阻滞药

水溶性β受体阻滞药如盐酸索他洛尔、纳多洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、醋丁洛尔和阿替洛尔，在肝脏代谢很少，故与西咪替丁相互作用也较少；反之，脂溶性β受体阻滞药如普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔等主要在肝脏被CYP2D6代谢，当其与CYP2D6抑制剂西咪替丁并用时，可使脂溶性β受体阻滞药的代谢减慢，在体内清除速度明显下降。如使美托洛尔血浓度增加4—5倍，引起严重心动过缓，据报道有4例发生严重心源性休克，其中1例死亡，使环孢素血药浓度增加2-3倍，易造成蓄积中毒，发生不良反应，减慢心率和降低眼压的作用显著增强。

2．2 钙通道阻滞药

常见钙通道阻滞药二氢吡啶类(地平类)既是CYP3A4的底物，亦是其抑制剂。西咪替丁为强效CYP3A4抑制剂，可显著降低硝苯地平清除率，增加地平类药物的血药浓度，从而诱发低血压、心动过速。非二氢吡啶类(地尔硫草、维拉帕米)和西咪替丁又均是CYPlA2抑制剂，当上述药物与由CYPlA2代谢的药物合用时，可通过抑制CYPlA2的活性而延长其体内作用时间，增高血药浓度，增强药物治疗效应，同时令其毒副反应的发生率也常增高。

2．3 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

尽管许多ACEI是前体药，诸如贝那普利、西拉普利、伊拉

普利、福辛普利钠、培哚普利、喹那普利、雷米普利以及群多普

利等需在肝脏代谢转变成活性药物，但却很少依赖于CYP，故与西咪替丁发生代谢性相互作用少。

2．4 血管紧张素Ⅱ受体阻滞药(ARB)

体外试验证实，氯沙坦钾与厄贝沙坦主要经CYP2C9和CYP3A4代谢为有活性的羧酸代谢物——E3174，故可被西咪替丁抑制其生物转化，使其血药浓度明显增加。伊普沙坦以及坎地沙坦却不被CYP代谢，故相互作用很少发生。

此外，西咪替丁可使缬沙坦峰值浓度增加50％，但这不是经过CYP途径所致，而是阻滞H2受体的结果，因pH值降低可增加缬沙坦的胃肠道吸收。

2．5 其它抗高血压药

噻嗪类利尿药在体内不被代谢。呋塞米和螺内酯分别与葡萄糖醛酸和硫酸结合后代谢，几乎不受CYP的影响。而托拉塞米是一种新型利尿药，CYP2C9的活性是托拉塞米消除的限速因素。Miners等证实CYP2C9*3突变型使托拉塞米的清除率降低。α1受体阻滞药哌唑嗪、多沙唑嗪和α2受体阻滞药可乐定虽然亦在肝脏代谢，但迄今尚未见与CYP途径有关的报道。

上述内容可简要归纳于表1，以便参考。

表1 降压药主要代谢途径

CYP2D6 CYP3A4 CYP2C9

底物 盐酸普萘洛尔 二氢吡啶类 氯沙坦钾

琥珀酸美托洛尔 盐酸地尔硫草 厄贝沙坦

马来酸噻吗洛尔 盐酸维拉帕米

氯沙坦钾

厄贝沙坦

抑制剂 盐酸西咪替丁 盐酸西咪替丁 盐酸西咪替丁

综上所述，西咪替丁为肝药酶抑制剂，对脂溶性β受体阻断药、钙通道阻滞药和部分ARB的血药浓度影响大，由于持续的药物代谢抑制作用，使血药浓度增加，可能出现蓄积和中，增加不良反应，应避免联合使用；如联合使用，上述降压药要减少剂量并监测患者的重要体征及临床表现。西咪替丁对水溶性β受体阻断药、ACEI类和噻嗪类利尿药影响小，可正常联合用药。

—摘自《中国药房》第46期